You may login with either your assigned username or your e-mail address.
The password field is case sensitive.
Регистрация

Нексавар: побочные эффекты и способы их коррекции

Пациенты с диссеминированным почечноклеточным раком (ПКР) составляют особую группу пациентов, которым до недавнего времени доктора могли предложить только терапию цитокинами, которая, к сожалению, эффективна лишь в 15 % случаев и при этом обладает серьезными побочными эффектами. В последние годы ситуация изменилась, мы стали свидетелями появления принципиально новых лекарственных средств, целенаправленно блокирующих определенные звенья опухолевого патогенеза таргетных препаратов.

Первым лекарственным препаратом, заслужившим одобрение FDA для лечения метастатического рака почки, стал продукт компании Байер Нексавар (сорафениб).

Путь к регистрации препарата – многоступенчатый процесс, в ходе которого проверяется безопасность лекарственного средства, устанавливаются эффективные дозы, регистрируются все возможные побочные эффекты. Так, в ходе исследований I фазы по изучению переносимости сорафениба были получены неплохие результаты, подобран оптимальный режим дозирования — 400 мг 2 раза в сутки. Далее, в исследованиях II фазы использование этой дозировки характеризовалось хорошей эффективностью и переносимостью. Затем, в хорошо известном исследовании III фазы TARGET (многоцентровое, рандомизированное, плацебоконтролируемое, двойное слепое исследование), в котором участвовали 903 пациента с распространенным ПКР, было получено окончательное подтверждение эффективности, безопасности и переносимости препарата.

По механизму действия сорафениб является наиболее универсальным среди таргетных препаратов, он подавляет клеточную пролиферацию и ангиогенез путем воздействия на рецепторные тирозинкиназы и Raf-серин/треонинкиназы в опухолевых клетках и в клетках сосудов опухоли.

Как и большинство других препаратов таргетной терапии, сорафениб в первую очередь вызывает стабилизацию заболевания и реже — полную регрессию опухоли. Это требует длительного и даже постоянного назначения препарата больным, у которых зарегистрирован положительный ответ на лечение.

При длительном назначении безопасность и переносимость лекарственного средства имеют большое значение, и препарат выбора должен обладать ожидаемым и хорошо управляемым спектром побочных действий. Вышеупомянутое исследование TARGET сделало возможным дифференцировать токсические эффекты, обусловленные приемом лекарственного препарата.

Безопасность применения препарата оценивалась при сравнении 2 групп пациентов: в 1-й группе 451 пациент получал сорафениб в дозе 400 мг 2 раза в сутки в среднем 23 недели, а во 2-й – 452 принимали плацебо в среднем 12 недель. В обеих группах наблюдалась одинаковая частота прекращения лечения в связи с развитием побочных эффектов (10% против 8% соответственно). Общими побочными эффектами в обеих группах были кожные, желудочно-кишечные и конституциональные симптомы. В основном они относились к I—II степени токсичности по шкале CTCAE (версия 3) и проявлялись в течение первых 2 циклов лечения, при этом не было получено доказательств аккумуляции токсического действия препарата. Наиболее серьезным проявлением лекарственной токсичности была артериальная гипертензия (АГ), зарегистрированная у 1% больных в группе сорафениба и ни в одном случае — в группе плацебо и наблюдавшаяся в основном в течение 1-го цикла. Гематологическая токсичность — анемия III—IV степени имела место в 2% случаев лечения сорафенибом и в 4% — в группе плацебо. Лимфопения III—IV степени токсичности отмечена у 13% больных. Фебрильная нейтропения или тромбоцитопения IV степени не зарегистрированы при лечении сорафенибом. Необходимо отметить, что в нескольких случаях были отмечены серьезные проявления кардиотоксичности (ишемия, инфаркт), которые преобладали среди больных, получавших сорафениб, однако абсолютное число этих явлений оказалось довольно низким: 3% (n=12) против <1% (n=2) соответственно.

Далее приведены характеристики наиболее часто встречающихся проявлений токсичности и методы борьбы с ними.

Кожные проявления токсичности. Среди побочных эффектов самыми распространенными были сыпь (в основном макулопапулярные эритематозные высыпания на волосистой части кожи головы, лице и туловище), ладонно-подошвенный синдром (определяемый как эритродизестезия кожи ладоней и стоп) и алопеция, в большинстве своем представленные I—II степенью токсичности. В протоколе TARGET проявления ладонно-подошвенного синдрома зафиксированы на 2—3-й неделе приема сорафениба в виде таких ранних симптомов, как покалывание и онемение с легким покраснением. Точный механизм возникновения ладонно-подошвенного синдрома неизвестен. Возможно, этот эффект опосредован ингибированием рецепторов факторов роста эндотелия сосудов, что также встречается при лечении другим антиангиогенным препаратом — сунитинибом. Хотя ладонноподошвенный синдром и является наиболее частым побочным эффектом сорафениба, ведущим к прерыванию лечения, только 3 из 451 пациента прекратили из-за него участие в исследовании TARGET.

Кожные явления токсичности сорафениба обычно встречаются в течение 6 недель приема. Пациенту рекомендуется избегать прямого солнечного света, использовать солнцезащитный крем, постоянно применять увлажняющие крема, пользоваться свободной одеждой и обувью. В случае проявления десквамации или сыпи I—II степени токсичности рекомендовано применение 1% крема с гидрокортизоном как минимум 4 раза в сутки. Преднизолон в дозе 25 мг дважды в сутки с последующим переходом на 10 мг дважды в день в течение 1—2 недель показан при развитии кожной токсичности III степени.

В соответствии со степенью проявления токсического действия предложены рекомендации по модификации дозы препарата. При развитии токсичности I степени продолжают лечение без коррекции дозы, II степени — дозу сорафениба снижают до 400 мг/сут с последующим возвратом к обычной дозировке при восстановлении до 0—I степени. При отсутствии улучшения в течение 7 дней либо повторном или 3-ем эпизоде токсичности, доза сорафениба при возобновлении лечения остается на уровне 400 мг/сут. В случае, если отмечен 4-й эпизод, препарат отменяется.

При возникновении 1-го эпизода кожной токсичности III степени необходимо прервать лечение до восстановления состояния до 0—I степени. При возобновлении терапии снизить дозу до 400 мг/сут, а в последующем, через 28 дней, продолжить терапию в обычной дозировке. При повторном эпизоде токсичности III степени также необходимо прекратить прием препарата, а в случае восстановления до 0—I степени — перейти на дозу 400 мг/сут. В случае очередного — 3-его эпизода — лечение прекращается.

Проявления гастроинтестинальной токсичности. Побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта встречались в 69% случаев при лечении сорафенибом. Наиболее часто регистрировались следующие токсические эффекты: диарея (43%) и тошнота (23%) I и II степени токсичности. Диарея и мукозиты полости рта были единственными проявлениями гастроинтестинальной токсичности II степени, встречающимися при терапии сорафенибом. Применение противорвотных средств (гравол, стеметил, зофран) рекомендовано в случаях проявления тошноты и рвоты. Для купирования диареи эффективно использование антидиарейных препаратов (лоперамид). В случае наличия диспепсии показан прием антацидов (маалокс), блокаторов Н2-рецепторов (фамотидин), ингибиторов протоновой помпы (пантопразол). Общие рекомендации: исключить кофе, алкоголь, шоколад, мяту, а также острые, жирные продукты из обычного пищевого рациона; значительно увеличить объем принимаемой жидкости, содержащей соль и сахар; избегать приема пищи перед сном.

Общие (конституциональные) проявления токсичности в ходе исследования были зарегистрированы у 53% больных, получавших сорафениб. Слабость, наиболее распространенное проявление этой категории побочных явлений, зарегистрирована у 37% пациентов в группе сорафениба и у 28% — в группе плацебо. Большую роль в купировании проявлений общей токсичности играет борьба с анемией (вплоть до гемотрансфузий), являющейся основной причиной общей слабости. Не исключена также и психоневрологическая помощь, в которой нуждается подавляющее число онкобольных.

Артериальная гипертензия. Явления гипертонии отмечены у 17% пациентов в группе лечения сорафенибом и лишь у 2% — в группе плацебо. В основном повышение артериального давления возникает в течение первых 2 циклов лечения. Большинство этих явлений относится ко II степени токсичности. АГ III—IV степени встречалась в 4% случаев в группе сорафениба и в 0,4% — в группе плацебо, при этом, только 1 пациент выбыл из исследования TARGET в связи с развитием гипертензии.

Для нормализации давления применяются различные группы гипотензивных препаратов в соответствии с принятыми стандартами лечения АГ. Одним из требований к больным, принимающим сорафениб, является еженедельное наблюдение за АД на протяжении первых 6 недель лечения с последующим регулярным контролем. При тяжелой или персистирующей АГ рекомендуется временное или длительное прекращение приема сорафениба, несмотря на начатую гипотензивную терапию.

Что же касается непосредственно результатов лечения, после получения хороших итогов в исследовании TARGET, показавшем увеличение в 2 раза выживаемости без прогрессирования больных ПКР, резистентных к цитокиновой терапии, были инициированы европейское (EU-ARCCS) и северо-американское (US-ARCCS) исследования широкого доступа (Advanced Renal Cell Carcinoma Sorafenib).

Исследования широкого доступа являются открытыми исследованиями, максимально приближенными к реальной клинической практике, за счет отсутствия строгого отбора пациентов и включения больных, которые не подходили для исследования TARGET (несветлоклеточные варианты ПКР, метастазы в головной мозг, хроническая почечная недостаточность, предшествующая терапия таргетными препаратами, статус по шкале ECOG 2). Включение практически всех больных раком почки в программы широкого доступа позволили понять, распространяются ли положительные результаты исследования TARGET на более разнородную группу пациентов, соответствующую реальной клинической практике.

Результаты EU-ARCCS. Эффективность сорафениба оставалась высокой во всех возрастных группах (в том числе у пациентов старше 65 лет), у больных с тяжелым общесоматическим статусом, у больных с несветлоклеточными вариантами ПКР, включая саркоматоидный тип. Хороший ответ на лечение отмечен у пациентов с мультиорганными метастазами и даже с метастазами в головной мозг, среди которых суммарный ответ на лечение составил 60,7% при медиане выживаемости без прогрессирования 7,4 месяца. Самым важным результатом исследования явился тот факт, что Нексавар подтвердил свою высокую эффективность при назначении в качестве 1-й линии терапии метастатического рака почки. Общий ответ на лечение у больных, получавших Нексавар в качестве 1-й линии терапии, был таким же высоким как и у больных, получавших препарат в качестве 2-й линии, и составил 70,6%.

Результаты US-ARCCS. Нексавар был эффективен в разных подгруппах больных: у пациентов с метастазами в головной мозг (74%), пациентов старше 65 лет (84%), папиллярным (81%) и хромофобным (94%) вариантами рака почки. Суммарный ответ на лечение сорафенибом у больных, получавших его в качестве 1-й и 2-й линии терапии, был одинаково высоким и составил 83% и 84% соответственно. Переносимость Нексавара в исследованиях широкого доступа была хорошей: побочные эффекты 3–4 степени наблюдались довольно редко (3–8%) и соответствовали результатам исследования TARGET, что еще раз подтверждает объективность подобных исследований и возможность использования результатов для практического здравоохранения.

Нескавар высокоэффективен и безопасен в качестве 1-й и 2-й линии терапии метастатического рака почки. Он продемонстрировал свою эффективность у больных со всеми гистологическими вариантами рака почки, у больных с церебральными метастазами, у пожилых пациентов.

Компания Байер, понимая свою ответственность за пациентов, получающих лечение сорафенибом, учредила службу поддержки пациентов – НЕКСАПЛЮС (NEXAPLUS).

Сегодня профессиональные медицинские сестры готовы прийти на помощь пациентам, посещая их на дому в случае развития нежелательных токсических реакций. Что нужно для участия в данной программе? Все просто — такой уход возможен после письменного согласия пациента, так же, естественно, требуется одобрение лечащего врача. Реализация данной программы проводится в нескольких крупных городах России.

Все подробности можно узнать на сайте компании Байер www.bayerscheringpharma.ru

Материал подготовил Виталий Черняев, врач-онколог

0
Ваша оценка: Нет