You may login with either your assigned username or your e-mail address.
The password field is case sensitive.
Регистрация

Новые антимикробные препараты в урологии: клинические перспективы

Владимир Витальевич Рафальский Владимир Витальевич Рафальский
Д.м.н., професор Смоленской государственной медицинской академии
v.rafalskiy@mail.ru

Монобактамы

BAL30072 — новый антибиотик — сульфактам, разрабатываемый компанией Basilea Pharmaceutica Ltd. Препарат интересен тем, что является сидерофором. Сидерофоры — низкомолекулярные соединения, синтезируемые бактериями и секретируемые во внешнюю среду для повышения доступности и усвоения железа. Нагруженные железом молекулы сидерофоры соединяются с бактериальной стенкой для переноса железа внутрь микробной клетки. На микробной клетке существует специфическая система переноса сидерофоров внутрь бактерии, например tonкомплект, выявленный у грамотрицательных бактерий. BAL30072 проникает внутрь бактериальной клетки через «не-пориновые» каналы системы транспорта железа, что позволяет избегать многих механизмов устойчивости, типичных для грамотрицательных бактерий. BAL30072 антибиотик активный в отношении многих аэробных грамотрицательных бактерий, включая карбапенем-резистентные штаммы P. aeruginosa и A baumannii, множественно-устойчивые Burkholderia spp., Stenotrophomonas spp. В исследованиях in vitro установлено, что BAL30072 устойчив к большинству типов бета-лактамаз, кроме того выявлено медленное развитие устойчивости к этому антибиотику. В исследованиях in vivo показана высокая эффективность BAL30072 при респираторных инфекциях, септицемии и ИМП. Данных о КИ BAL30072 не опубликовано.

ИБЛ

NXL-104 — новый инъекционный ИБЛ, по структуре не являющийся бета-лактамом. Разрабатывается компанией Novexel для совместного использования с бета-лактамными антибиотиками. Предполагается для использования при нозокомиальных грамотрицательных инфекциях, в том числе и вызванных P. aeruginosa. В исследованиях in vitro установлено, что комбинация NXL-104 и цефалоспоринов снижает МПК Enterobacter spp. и Klebsiella spp. с 4 до < 1 мг/л. Комбинация NXL-104 + цефтазидим была эффективна против инфекции, вызванной K. pneumoniae, в том числе и штаммами, продуцирующими бета-лактамазы AmpC и карбапенемазы. Так же данная комбинация была успешно протестирована при экспериментальных инфекциях, вызванных грамотрицательными бактериями, включая продуцентов бета-лактамаз CTX-M. У мышей с иммунодефицитом при моделировании пиелонефрита монотерапия цефтазидимом была неэффективна, в то время как его назначение в комбинации с NXL-104 в дозе 1025 мг/кг позволяло достичь эрадикации всех штаммов E. coli, E. cloacae, K. pneumoniae, Morganella morganii и C. freundii. Такая комбинация существенно снижала поражение почечной паренхимы по сравнению с использованием только цефтазидима. В исследованиях I фазы комбинация NXL-104 + цефтазидим показала хороший профиль безопасности. В настоящее время проходит КИ II фазы, в ходе которого сравнивается эффективность комбинации NXL-104 + цефтазидим с имипенемом. Оба режима терапии назначаются пациентам, госпитализированным с осложненными ИМП, в течение 7-14 дней.

Неогликозиды

ACHN490 представляет новое поколение аминогликозидов-неогликозидов, разрабатывается компанией Achaogen. Несмотря на приставку «нео» в названии этого класса антибиотиков, механизм их действия принципиально не отличается от такового у известных аминогликозидов. Предполагается использование этих препаратов при инфекциях, вызванных устойчивыми грамотрицательными бактериями и MRSA в дозе 7 мг/кг/сутки в течение 3-7 дней, путь введения — внутривенный. В доклинических исследованиях ACHN-490 показал приемлемый профиль безопасности и возможность применения 1 раз в сутки. В модели нейтропении, реализованной у мышей, ACHN490 проявил выраженную активность против резистентных штаммов K. pneumoniae и E. coli, в других моделях установлена высокая активность в отношении штаммов, продуцирующих карбапенемазы, MRSA, VRSA и VISA. В исследованиях in vivo установлено, что фармакокинетические параметры ACHN-490 сходны с гентамицином и амикацином. В КИ I фазы на здоровых добровольцах установлена высокая безопасность и хорошая переносимость, отсутствие типичной для аминогликозидов, нефрои кохлеаротоксичности. В 2010 г начались КИ ACHN-490 при осложненных ИМП, интраабдоминальных инфекциях и инфекциях кровотока.

Фторхинолоны

Финафлоксацин (BAY-35-3377) — пероральный фторхинолон, разрабатываемый MerLion Pharmaceuticals для лечения ИМП и инфекций, вызванных Helicobacter pylori. Особенностью финафлоксацина является более высокая активность в кислой среде. В настоящее время проводится несколько КИ II фазы по изучению эффективности и безопасности финафлоксацина у пациентов с осложненными и неосложненными ИМП, в частности, сравнение финафлоксацина 300 мг 2 р/сутки в сравнении с ципрофлоксацином 250 мг 2 р/сутки у пациентов с неосложненным циститом.

Делафлокацин (WQ-3034 (ABT492))— новый фторхинолон, синтезированный компанией Wakunaga и разрабатываемый в настоящее время Rib-X Pharmaceuticals Inc. Потенциальными показаниями для его применения являются ИКМТ, ВП, НП, эндокардит и осложненные ИМП. Препарат активен против широкого спектра грамположительных бактерий, включая MRSA, грамотрицательных бактерий, анаэробов. В отношении клинических фторхинолончувствительных штаммов, выделенных у пациентов с ИМП, респираторных инфекций, бактериемий, делафлоксацин более активен, чем тровафлоксацин, ципрофлоксацин и левофлоксацин. Особенностью делафлоксацина является сохранение высокой антимикробной активности в кислой среде, характерной для воспаления. Препарату присуща высокая селективность, аффинность в отношении бактериальной ДНК-гиразы, в 50 раз выше, чем по отношению к топоизомеразе II человека. Это позволяет предположить, что препарат будет обладать высокой безопасностью. Препарат показал хорошую переносимость как при внутривенном введении, так и при приеме внутрь. В КИ II фазы делафлоксацин сравнивался с тигециклином у 150 госпитализированных пациентов с ИКМТ. Проводились КИ II фазы у пациентов с ВП и обострением хронической обструктивной болезни легких, в качестве АП сравнения использовали левофлоксацин. Компанияразработчик планировала проведение КИ II фазы у пациентов с ИМП в IV квартале 2010 г

Немофлоксацин (TG-873870) — новый нефторированный ингибитор бактериальной топоизомеразы II, разрабатываемый компаниями TaiGen Biotechnology и Procter & Gamble. Антибактериальная активность немофлоксацина in vitro выше чем у ципрофлоксацина и левофлоксацина против различных штаммов стафилококков, стрептококков, энтерококков, Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus influenzae. Активность TG-875649 сопоставима или выше чем у моксифлоксацина в отношении MRSA и левофлоксацин-резистентных S. pneumoniae. Проведены КИ I фазы, в ходе которых изучены безопасность и переносимость различных доз TG-873870. К настоящему времени закончены КИ II фазы у пациентов с инфекциями, развившимися на фоне диабетической стопы, и с ВП. Установлена высокая эффективность препарата в сопоставлении с АП сравнения левофлоксацином. Исследований у пациентов с ИМП пока не проводили.

Создание препаратов с новым механизмом действия

Одной из важнейших проблем, связанных с инфекциями в урологии, служит формирование микробных биопленок (биофильмов). Бактерии, входящие в микробные биопленки, приобретают новые свойства, в частности, в тысячи раз снижается чувствительность бактерий к АП. Основным локусом возникновения биопленок являются поверхности катетеров, протезов, имплантов, конкрементов, в последнее время описана роль биопленок в патогенезе отдельных форм ИМП, в частности хронического простатита, рецидивирующего цистита и др. В связи с этим в настоящее время активно предпринимаются попытки создания веществ, влияющих на процесс формирование биопленок. Многообещающей мишенью может стать совокупность растворимых молекул, секретируемых бактериями, которые регулируют и организуют поведение бактерий, в том числе и в микробных биофильмах.

Аганоциды

NVC-422 (AgaNase) — топический антибиотик-аганоцид, аналог аминокислотного производного N-хлортаурина. Разрабатывается компанией NovaBay Pharmaceuticals, Inc. Аганоциды являются модифицированными молекулами, секретируемыми нейтрофилами в ответ на бактериальную, грибковую или вирусную инвазию. Естественные аганоциды, синтезируемые нейтрофилами, нестабильны и быстро подвергаются биодеградации. Основной задачей, которую решила компания NovaBay Pharmaceuticals, стала модификация молекул таким образом, чтобы увеличить стабильность аганоцидов. Общим свойством аганоцидов служит быстрота и широкий спектр действия, медленное развитие устойчивости, эффективность в условиях формирования биофильмов. In vitro NVC-422 показал высокую активность в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, грибков и вирусов, включая устойчивые штаммы — MRSA, мупироцини ванкомицинустойчивые штаммы S. aureus. Основное показание — профилактика КА ИМП. К настоящему времени проведено КИ I фазы с участием пациентов с КА ИМП — препарат в виде раствора вводился внутрипузырно 1 раз в день. В ходе терапии не выявлено серьезных НЛР, переносимость NVC-422 была сопоставима с плацебо. Продолжается КИ II фазы, в ходе которого планируется оценить эффективность препарата у 20 пациентов с КА ИМП.

Новые показания для зарегистрированных антибиотиков

Общим принципом использования АП служит не только их микробиологическая активность в отношении потенциальных возбудителей, но и проведение адекватных КИ, подтверждающих эффективность при тех или иных инфекциях. В отношении отдельных препаратов складывается ситуация, когда по профилю антимикробной активности и особенностям фармакокинетики он может быть эффективным при ИМП, однако соответствующие КИ при данной нозологии не проводились. Пересмотр показаний и при необходимости проведение дополнительных КИ является еще одним источником расширения спектра антибиотиков для использования в урологии.

Примером может стать новый тетрациклин — тигециклин, зарегистрированный FDA в 2005 г. Антибиотик разработан для терапии множественно устойчивых грамотрицательных ИКМТ, интраабдоминальных инфекций, НП, однако в перечне официальных показаний ИМП отсутствуют. В то же время тигециклин обладает высокой активностью в отношении представителей семейства Enterobacteriaceae, продуцирующих БЛРС. Однако особенности фармакокинетики тигециклина не являются оптимальными для терапии ИМП. При введении препарата в стандартной разовой дозе 2 р/сутки только около 15-22 % тигециклина выделяется в неизменном виде с мочой. Тем не менее в 2009-2010 гг. опубликовано несколько работ, показывающих эффективность тигециклина при отдельных формах ИМП, в частности при тяжелом уросепсисе, рецидивирующем уросепсисе, осложненных ИМП, вызванных Escherichia coli, продуцирующих БЛРС. Проведение полномасштабных исследований в будущем может более четко определить место этого антибиотика при ИМП.

Еще одним антибиотиком, чье место в урологии может быть пересмотрено, является моксифлоксацин. Традиционно этот препарат не применяется в урологии в связи с особенностями фармакокинетики, прежде всего низкой ренальной экскрецией. Это не позволяет рекомендовать антибиотик для терапии ИМП, в то же время опубликованы работы, показывающие, что моксифлоксацин хорошо накапливается в тканях мужских репродуктивных органов, включая сперму и ткань предстательной железы (F. Wagenlehner, 2007-2009). Кроме того, показана высокая эффективность терапии уретрита, вызванного M. genitalium, 5-дневным курсом моксифлоксацина, в том числе и при неэффективности азитромицина. Эти факты создают основу для проведения КИ при инфекциях репродуктивных органов у мужчин.

Новые лекарственные формы антибиотиков

Сложная ситуация, сложившаяся с разработкой и внедрением новых молекул, обладающих антимикробной активностью, подталкивает фармацевтические компании к разработке лекарственных форм, позволяющих более эффективно использовать уже известные АП. Наиболее ярким примером такого подхода является разработка диспергированной формы для АП (Солютаб). Применение подобной технологии позволяет достичь прогнозируемого высвобождения АП на необходимом участке желудочно-кишечного тракта, минимизировать индивидуальную вариабельность при всасывании препарата, уменьшить остаточную концентрацию антибиотика в кишечнике. Эти преимущества могут позволить не только несколько повысить всасывание и, соответственно, концентрацию АП, но и создать предпосылки для снижения НЛР, прежде всего со стороны желудочно-кишечного тракта. Использование диспергированных форм существенно улучшает удобство приема практически для всех возрастных групп и, как следствие, комплаентность пациентов. Российские врачи хорошо знакомы с АП, производимыми по технологии Солютаб. В конце 2010 г на фармацевтическом рынке России зарегистрирован цефиксим — пероральный цефалоспорин III поколения, производимый по технологии Солютаб.

0
Ваша оценка: Нет