You may login with either your assigned username or your e-mail address.
The password field is case sensitive.
Регистрация

Конгресс экспертов в области терапии рака почки

Александр Михайлович Попов Александр Михайлович Попов
К.м.н., ст. науч. сотр. отделения лучевого и хирургического лечения урологических заболеваний с группой брахитерапии РПЖ ФГБУ МРНЦ МЗ и СР РФ
apopov@mrrc.obninsk.ru

8-9 апреля 2011 г. состоялся 2-й ежегодный Конгресс экспертов, посвященный проблемам диагностики и лечения почечноклеточного рака (ПКР) Conference Of Renal cancer Experts (CORE).

Первый день Конгресса

Выступление профессора G. Tortora (Clinical Unit of Medical Oncology, Medical School and University Hospital, Verona, Italy) было посвящено развитию метастатического ПКР и новым стратегиям в лечении этого заболевания.

Докладчик отметил, что в настоящее время известны 2 патогенетических механизма развития заболевания, которые являются мишенями для противоопухолевой терапии. Первый основан на понимании функции гена VHL, нарушение которой приводит к стимуляции ангиогенеза. Второй обусловлен воздействием на внутриклеточный путь передачи сигналов посредством mTOR.

Препараты антиангиогенной направленности функционируют в просвете сосудов (бевацизумаб) или на уровне мембран клеток (сунитиниб, пазопаниб, сорафениб). Их применение приводит к временной остановке развития опухоли за счет уменьшения васкуляризации. Но затем происходит реактивация ангиогенеза по альтернативным путям передачи сигнала, в частности через фактор роста фибробластов (FGF), и как следствие развивается резистентность к вышеуказанным лекарственным средствам. В этой ситуации эффективным может оказаться применение «горизонтальной блокады», т. е. использование препаратов блокирующих различные виды рецепторов на мембране клетки. Либо воздействие «по вертикальному пути» передачи сигналов и ингибирование мишеней ближе к ядру клетки. Этого можно достичь путем назначения ингибиторов mTOR (эверолимус, темсиролимус).

На сегодняшний день повышение эффективности лечения больных распространенным ПКР возможно в случае преодоления резистентности к TKI, которая в случае сунитиниба, сорафениба развивается в среднем через 6-11 мес. По результатам проспективных исследований II фазы (Di Lorenzo G. et al. J Clin Oncol 2009; Shepard D.R. et al. J Clin Oncol) назначение сорафениба после сунитиниба оказалось эффективным не более чем в 9,6 % случаев. Было высказано утверждение о развитии перекрестной резистентности и неэффективности последовательного назначения сунитиниб - сорафениб. Комбинации этих препаратов с бевацизумабом или цитокинами или темсиролимусом в исследованиях I-II фазы показали высокую токсичность, вследствие чего их применение ограничено. Таким образом, решить поставленную задачу предлагается последовательным назначением TKI TKI (с использованием препаратов, обладающих различным спектром мишеней) или TKI ингибитор mTOR.

Тема роли ингибиторов mTOR была продолжена в докладе профессора S. Oudard (Oncology Translational Research Unit, Georges Pompidou Hospital, Paris, France). Приведенные результаты рандомизированного исследования RECORD-1 продемонстрировали, что назначение эверолимуса после TKI увеличивает медиану времени без прогрессирования по сравнению с плацебо на 4,9 мес. На клиническом примере докладчик показал, что последовательное назначение эверолимуса после сунитиниба позволяет остановить прогрессирование заболевания. А за период стабилизации, на фоне приема ингибитора mTOR, опухолевые клетки вновь становятся чувствительны к TKI. При повторном назначении сунитиниба была зарегистрирована частичная регрессия. То есть последовательность TKI ^ ингибитор mTOR ^ TKI может являться еще одним вариантом преодоления резистентности к таргетным препаратам.

Алексей Сергеевич Калпинский Алексей Сергеевич Калпинский
К.м.н., врач отделения онкоурологии МНИОИ им. ПА. Герцена
Dr.Kalpinskiy@rambler.ru

Второй день Конгресса

Заседание началось с докладов A. Ravaud (University Hospital of Bordeaux, Bordeaux, France) и A. Bamias (Medical Oncology Unit, Alexandra Hospital, Athens, Greece), посвященных проблемам безопасности применения таргетной терапии у больных метастатическим ПКР с наличием и отсутствием сопутствующей патологии. Первый докладчик привел сводные данные по наиболее часто регистрируемым побочным эффектам таргетной терапии. Так, артериальную гипертензию (АГ) побочный эффект, характерный для группы ТКИ, наиболее часто выявляют при применении бевацизумаба в комбинации с ИФН-а, сунитинибом и пазопанибом. АГ всех степеней регистрировали в 26 %, 24%, 41% соответственно. Согласно данным автора, все пациенты до начала лечения должны быть обследованы на предмет АГ и при необходимости получать стандартную антигипертензивную терапию. Необходимой рекомендацией для больных должен стать ежедневный домашний контроль артериального давления с обязательным ведением дневника пациента. Присутствовавшая и ранее АГ может потребовать корректировки антигипертензивной терапии при лечении таргетными агентами. При возникновении на фоне лечения неконтролируемой АГ необходима немедленная отмена терапии TKI с последующим восстановлением приема препаратов при достижении контроля над АГ. В своем выступлении докладчик также сделал акцент на том факте, что побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, связанные с приемом TKI, встречаются чаще, чем регистрируются в клинических исследованиях. Так, по данным M. Schmidinger et al, у 25 (34 %) из 74 больных развивались побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, у 12 (48 %) из них были изменения по данным ЭКГ, 7 (28 %) из которых потребовалась интенсивная терапия. По мнению докладчиков, больные с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией должны быть обследованы на предмет наличия клинических признаков и симптомов хронической сердечной недостаточности с оценкой фракции выброса левого желудочка и регистрацией ЭКГ до начала и в процессе терапии TKI, и, в частности, сунитинибом. Больным с фракцией выброса левого желудочка менее 50 % или при снижении более чем на 20 % от начала лечения, терапия TKI должна быть отменена или скорректирована по дозе независимо от клинической симптоматики. Утомляемость еще один частый побочный эффект, сопровождающий терапию TKI. Утомляемость может быть как проявлением основного, так и сопутствующих заболеваний анемии, гипотиреоза, депрессии, почечной недостаточности. Следующий докладчик сделал акцент на необходимости постоянного лабораторного контроля функции щитовидной железы у больных с подозрением на гипотиреоз, как до назначения лечения TKI, так и в течение лечения, каждые 2 месяца. При необходимости пациентам с гипотиреозом назначают стандартную гормонозаместительную терапию. Для выявления анемии необходим контроль анализов крови до назначения лечения

TKI и в процессе лечения. На усмотрение врача для коррекции анемии могут быть использованы препараты класса эритропоэтинов или переливание крови. Со слов докладчиков, на фоне лечения ингибиторами mTOR регистрировали специфичные побочные эффекты, такие как неинфекционный пневмонит, встречавшийся у больных, принимавших эверолимус, в 14 % случаев, а темсиролимус в 29 %. При появлении кашля, одышки и подозрении на неинфекционный пневмонит больным необходимо выполнить КТ органов грудной клетки и исследование функции внешнего дыхания (ФВД). При снижении ФВД менее чем на 20 % возможно осторожное продолжение терапии эверолимусом. В зависимости от степени выраженности пневмонита рекомендуют снижение дозировки препарата до 5 мг или же его полную отмену с назначением курса антибиотиков и кортикостероидов. Метаболические побочные эффекты, характерные для ингибиторов mTOR и препарата эверолимус, в частности, включали гиперхолестеринемию всех степеней у 77 % больных, гипертриглицеридемию у 73 % и гипергликемию у 57 %. Однако частота побочных эффектов 3-4-й степени была невысока. По мнению докладчиков, всем больным перед началом и в процессе лечения ингибиторами mTOR необходим контроль гликемического и липидного профиля. Коррекция выявленных изменений необходима при 2-й степени тяжести и выше, и должна включать диету, а при необходимости назначение стандартных препаратов лечения. В заключение авторы отметили, что своевременная и эффективная терапия побочных эффектов, а также их профилактика являются важным звеном в достижении максимального эффекта терапии.

В докладе J. Bellmunt (Hospital del Mar, Barcelona, Spain) были затронуты текущие и планируемые клинические исследования с назначением таргетных агентов. Докладчик представил сводные данные по текущим исследованиям с применением TKI и ингибиторов mTOR в неоадъювантном и адъювантном режимах. По мнению докладчика, к основным недостаткам предшествующих исследований следует относить: отсутствие исследований, сравнивающих препараты друг с другом, различные когорты больных и различные препараты сравнения. В настоящее время среди планируемых и уже идущих исследований в 1-й линии наиболее интересны исследования по сравнению препаратов пазопаниб и сунитиниб, тивозаниб и сорафениб при светлоклеточных вариантах, а при несветлоклеточных вариантах эверолимус и темсиролимус с сунитинибом. В исследованиях по изучению препаратов 2-й линии темсиролимус и акситиниб с сорафенибом. Не менее интересны и проводимые исследования по последовательному применению препаратов эверолимус/сунитиниб против сунитиниб/эверолимус, а также сунитиниб/сорафениб против сорафениб/сунитиниб. В заключение докладчик отметил, что, возможно, текущие исследования дадут ответ на вопрос о выборе наиболее оптимального препарата 1-й линии или оптимальной последовательности препаратов, а также о целесообразности проведения неоили адъювантного лечения распространенного ПКР.

В настоящее время рекомендации по лечению метастатического ПКР остаются без изменений в связи с отсутствием результатов завершенных исследований с новыми препаратами в 1-й и 2-й линии терапии. В 1-й линии лечения больных светлоклеточным метастатическим ПКР благоприятного и промежуточного прогноза рекомендована комбинация бевацизумаба и ИФН-а, а также сунитиниб и пазопаниб. Препарат темсиролимус рекомендован для лечения светлоклеточного метастатического ПКР неблагоприятного прогноза. Во 2-й линии терапии после неэффективности цитокинов целесообразно применение сорафениба и пазопаниба. В настоящее время эверолимус является первым и единственным зарегистрированным препаратом для лечения пациентов с метастатическим ПКР при неэффективности терапии TKI.

0
Ваша оценка: Нет