You may login with either your assigned username or your e-mail address.
The password field is case sensitive.
Регистрация

Таргетная терапия распространенного рака почки: проблема выбора препарата на примере мультикиназных ингибиторов

В течение длительного времени стандартным подходом к лечению метастазирующего рака почки была иммунотерапия, дававшая эффект лишь у небольшого процента больных. Появление новых знаний в области молекулярной биологии позволило выявить участие ряда путей передачи сигнала в патогенезе развития и прогрессирования почечно-клеточного рака, благодаря чему возникла идея создания так называемых таргетных препаратов, специфически ингибирующих эти пути. В настоящее время для лечения распространенного рака почки применяются таргетные препараты трех групп: 1) тирозинкиназные (мультикиназные) ингибиторы – сорафениб (Нексавар) и сунитиниб (Сутент), 2) ингибиторы mTOR – темсиролимус (Торисел) и эверолимус (30 марта 2009 г. одобрен FDA для применения при распространенном раке почки), 3) моноклональные антитела – бевацизумаб (Авастин), применяемый для лечения рака почки в комбинации с интерфероном α-2а. В соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации урологов, сунитиниб и бевацизумаб показаны к применению у пациентов с хорошим и умеренным прогнозом, а ингибиторы mTOR – у пациентов с плохим прогнозом в качестве первой линии терапии. Другой тирозинкиназный ингибитор – сорафениб – предписано применять в качестве второй линии терапии распространенного почечно-клеточного рака. Однако в последнее время некоторые аспекты таргетной терапии метастазирующего рака почки начинают пересматриваться.

9 апреля 2009 г. в Москве состоялось 6-е заседание Московского регионального отделения Российского общества онкоурологов (РООУ), посвященное рассмотрению современных подходов и новейших достижений в диагностике и лечении онкоурологических заболеваний. Живой отклик аудитории вызвал доклад об эффективности таргетной терапии (в частности, препарата Нексавар) при распространенном раке почки, сделанный вице-президентом РООУ профессором В. Б. Матвеевым. В докладе прозвучало утверждение о том, что Нексавар эффективен и безопасен при лечении мета стазирую щего рака почки, причем в качестве как первой, так и второй линии терапии. Доклад вызвал много вопросов, поскольку согласно европейским рекомендациям, как уже отмечалось, Нексавар рассматривается как препарат второй линии лечения распространенного рака почки. Вместе с тем Национальная всеобщая онкологическая сеть США (NCCN) рекомендует и Нексавар, и Сутент к применению при метастазирующем раке почки в качестве первой или второй линии терапии, не отдавая предпочтения какому-либо из двух вышеупомянутых препаратов.

Чтобы помочь нашим специалистам разобраться в ситуации и определиться, чем следует руководствоваться при выборе таргетного препарата, мы обратились за разъяснениями к заведующему отделением урологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, доктору медецинских наук, профессору Всеволоду Борисовичу Матвееву.

– Существуют ли какие-либо различия в механизме действия Нексавара и Сутента, если учитывать их принадлежность к одной фармакологической группе – тирозинкиназных ингибиторов?

В.Б. Матвеев: Мишенями Cутента и Нексавара, как известно, являются ферменты – тирозинкиназы. Они участвуют во внутриклеточных каскадах передачи сигнала, активирующихся, например, при воздействии на клетку ростовых факторов – фактора роста сосудистого эндотелия, тромбоцитарного ростового фактора. Эти сигнальные пути, запускаемые с рецепторов ростовых факторов и блокируемые мультикиназными ингибиторами, играют важную роль в процессе васкуляризации опухоли и пролиферации опухолевых клеток. Оба препарата имеют схожий, но не одинаковый механизм действия, поскольку спектры ингибируемых киназ не полностью совпадают. Так, сунитиниб, ингибируя тирозинкиназные домены рецепторов VEGF, PDGF, c-KIT и некоторые другие тирозинкиназы, оказывает антиангиогенное действие, препятствуя формированию сосудов в ткани опухоли. К мишеням сорафениба помимо некоторых тирозинкиназ относится и серин-треониновая Raf-киназа; таким образом, сорафениб является не только ингибитором ангиогенеза, но и также подавляет пролиферацию опухолевых клеток. В силу того, что эффекты обоих препаратов перекрываются не полностью, перекрестная резистентность между ними не развивается.

Профессор В. Б. Матвеев

Профессор В. Б. Матвеев

– Почему так получилось, что в Европе Сутент рекомендуют в качестве препарата первой линии, а Нексавар – второй линии терапии распространенного рака почки, в то время как в США оба препарата равнозначны в порядке своего применения?

В. Б. Матвеев: Как известно, любые рекомендации основаны на доказательствах, полученных в клинических исследованиях. Нексавар стал первым таргетным препаратом, одобренным FDA для лечения пациентов с поздними стадиями почечно-клеточного рака. Одобрению Нексавара предшествовало рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) III фазы, в котором была продемонстрирована его эффективность по сравнению с группой плацебо у больных распространенным раком почки, не ответивших на системную иммунотерапию. Позже были проведены РКИ III фазы, показавшие эффективность Сутента и Авастина в комбинации с интерфероном в качестве первой линии терапии по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию интерфероном. Рандомизированных контролируемых испытаний, напрямую сравнивающих эффективность и безопасность Сутента и Нексавара не проводилось. В результате полученных в вышеупомянутых исследованиях доказательств Европейской ассоциацией урологов были созданы рекомендации, предписывающие применять Нексавар в качестве средства второй линии терапии распространенного рака почки, а Сутент и Авастин – в качестве первой линии. Американская урологическая ассоциация дает несколько другие рекомендации в связи с тем, что в США были проведены так называемые исследования широкого доступа, в которых была продемонстрирована эффективность обоих ингибиторов тирозинкиназ в качестве препаратов как первой, так и второй линии терапии распространенного рака почки. На сегодняшний день и в Европе начинают пересматривать подходы к таргетной терапии: лечение должно подбираться в зависимости от многих факторов – состояние и возраст пациента, переносимость препарата, локализация метастазов и др.

– А как конкретно перечисленные Вами факторы могут повлиять на выбор таргетного препарата, например, если выбирать между Сутентом и Нексаваром?

В. Б. Матвеев: Если говорить о переносимости, то в целом легче переносится терапия Нексаваром. При лечении Сутентом больше выражены слабость, кардиотоксичность, при лечении Нексаваром – кожные реакции (ладонно-подошвенный синдром). У больных со сниженной фракцией выброса левого желудочка показано назначение Нексавара. Возраст пациента также может повлиять на решение врача. В клинических исследованиях Нексавар продемонстрировал свою эффективность и безопасность у пациентов старше 70 лет, а Сутент в этой категории больных не исследовался. Определяющее значение при выборе препарата может иметь локализация метастазов. Так, было показано, что Нексавар имеет в 2 раза большую, чем Сутент, эффективность у пациентов с метастазами в головной мозг.

– И заключительный вопрос: могут ли наши соотечественники-урологи назначать Нексавар как препарат первой линии при распространенном раке почки или все же следует отдавать предпочтение Сутенту или Авастину, полагаясь на рекомендации Европейской ассоциации урологов?

В. Б. Матвеев: Без сомнения, Нексавар, наравне с Сутентом и Авастином, может применяться как препарат первого ряда. Более того, результаты проведенного недавно исследования показали, что последовательное назначение Нексавар — Сутент может действовать эффективнее, чем Сутент — Нексавар.

В интервью с Всеволодом Борисовичем мы «сфокусировались» только на ингибиторах тирозинкиназ и не затронули аспекты применения других таргетных препаратов – Авастина и Торисела, поскольку в данном вопросе столь выраженных противоречий между европейскими и американскими рекомендациями нет. Говоря в общем, следует отметить, что применение тирозинкиназных ингибиторов и Авастина в комбинации с интерфероном в группе пациентов хорошего и умеренного прогноза имеет примерно одинаковую эффективность (оцениваемую по времени выживаемости без прогрессирования). По крайней мере, убедительных данных, подтверждающих обратное, до сих пор получено не было, за исключением исследований на определенных группах пациентов, например с метастазами в головной мозг. Вероятно, в будущем станет возможным определение по различным критериям субпопуляций пациентов, которые лучше всего отвечали бы на какой-то определенный препарат. На сегодняшний же день в выборе последовательности назначения препаратов специалисты в большей степени ориентируются на профиль побочных эффектов лекарств, а также на индивидуальные особенности и предпочтения пациента. Так, не желательно назначать Нексавар в тех случаях, когда профессия пациента связана с повышенными механическими нагрузками на кисти и стопы (например, игра на музыкальных инструментах, балет), поскольку при применении Нексавара наиболее выражен ладонно-подошвенный синдром. В свою очередь, Сутент часто является причиной выраженной слабости, особенно у больных старшей возрастной группы, что существенно снижает качество жизни. В этом случае лечение имеет смысл начинать с Нексавара.

Таким образом, внимательное рассмотрение вышеперечисленных факторов может помочь подобрать наиболее оптимальный для пациента препарат и добиться наибольшего периода выживаемости без прогрессирования при удовлетворительном качестве жизни.

Екатерина Иванова, специальный корресподент газеты «Урология сегодня»

3
Ваша оценка: Нет Средняя оценка: 3 (1 vote)