You may login with either your assigned username or your e-mail address.
The password field is case sensitive.
Регистрация

Возможности применения сорафениба у пожилых пациентов при диссеминированном раке почки

Дмитрий Александрович Носов Дмитрий Александрович Носов
К.м.н, ведущий научный сотрудник отделения клинической фармакологии и химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН
nosov@mail.ru
Михаил Юрьевич Федянин Михаил Юрьевич Федянин
К.м.н, врач-онколог отделения клинической фармакологии и химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН
fedianinmu@mail.ru

Половина всех новых случаев рака почки (РП) диагностируется у пациентов ≥ 65 лет [1]. Пациенты старшей возрастной группы чаще имеют более низкий соматический статус, сопутствующую патологию, хуже переносят терапию. Вот почему для пожилых больных требуется более тщательный выбор терапии с учетом физиологических и социальных особенностей, связанных с возрастом.

В настоящее время в мире зарегистрировано несколько препаратов с молекулярно-направленным механизмом действия на различные элементы внутриклеточной сигнальной системы: бевацизумаб, темзиролимус, эверолимус, низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназных рецепторов (сунитиниб, сорафениб, пазопаниб), применяемых при диссеминированном раке почки (ДРП). При анализе результатов ряда рандомизированных исследований, в которых изучалась эффективность данных препаратов, было продемонстрировано, что в старших возрастных группах (≥ 65 лет) назначение темзиролимуса или комбинации бевацизумаб+интерферон не приводит к статистически значимому увеличению времени до прогрессирования заболевания [2, 3, 4]. Одним из возможных объяснений этому может являться плохая переносимость данного вида терапии пожилыми пациентами, требующая остановки лечения в связи с усиливающейся токсичностью. В то же время при терапии мультикиназными ингибиторами у пациентов > 65 лет сохраняется положительное влияние на время прогрессирования, причем это характерно для терапии сорафенибом [2, 5].

В исследовании III фазы (TARGET), в котором оценивалась эффективность терапии сорафенибом у ранее леченых больных, было зарегистрировано статистически значимое увеличение медианы времени до прогрессирования с 2,8 до 5,5 мес (р<0,01) в лечебной группе по сравнению с плацебо. При этом, основные побочные эффекты с одинаковой частотой наблюдались у больных моложе и старше 70 лет (табл. 1) [6]. Результаты данной работы послужили основанием для регистрации препарата во второй линии терапии при ДРП. Анорексия была единственным осложнением, которое встречалось в 2 раза чаще в группе пациентов ≥70 лет (27,1% против 14,2%).

Таблица 1. Побочные действия сорафениба, выявляемые в зависимости от возраста больных (по данным исследования TARGET)

Осложнения III-IV степени
Возраст
< 70 лет (n=381), %
≥ 70 лет (n=70), %
Артериальная гипертензия 18,1 10
Слабость 36,2 38,6
Ладонно-подошвенный синдром 31 22,9
Диарея 43,3 42,9
Тошнота 22 25,7
Анорексия 14,2* 27,1*
*Статистически значимые отличия.

В европейском (EU-ARCCS) и северо–американском (US-ARCCS) исследованиях доля таких пациентов в возрасте ≥70 лет составила 28 и 23% соответственно [7,8]. При этом результаты не отличались от данных исследования TARGET. Во всех 3 работах эффективность терапии у пожилых больных соответствовала результатам лечения в популяции больных в целом, несмотря на то, что в исследовании TARGET у 32% больных в возрасте >65лет возникала необходимость в снижении дозы или временном прекращении терапии сорафенибом в связи с токсичностью.

Кроме этого, ряд авторов сообщают, что на фоне терапии сорафенибом частота развития таких осложнений как гипотиреоидизм или дисфункции щитовидной железы составляла только 18%, что существенно ниже в сравнении с другими ингибиторами тирозинкиназ. Тем не менее, при терапии иматинибом или сорафенибом отмечена необходимость увеличения дозы L-тироксина у больных с гипотиреоидизмом [9].

Таким образом, можно однозначно утверждать, что сорафениб – один из наиболее эффективных препаратов при терапии ДРП у больных > 65 лет. Однако необходим дифференцированный подход в назначении сорафениба пациентам данной возрастной группы. Следует взвешивать возможность достижения эффекта терапии с риском развития осложнений, принимать во внимание стоимость лечения и международные рекомендации по лечению больных РП.

Необходимо учитывать ряд важных факторов при проведении терапии сорафенибом у пациентов пожилого возраста.

Возраст. Биологический возраст пациента не всегда соответствует физиологическому. Последний определяется влиянием факторов окружающей среды, социально-экономическим статусом, привычками. Назначать сорафениб следует с учетом именно физиологического возраста больного [2].

Сопутствующая патология. В клинической практике химиотерапевт должен избегать применения сорафениба у пациентов с выраженной патологией со стороны сердечно-сосудистой системы, включая такие состояния, как нестабильная стенокардия, недавно перенесенный инфаркт миокарда или инсульт [10]. Рекомендуется назначать сорафениб при фракции выброса левого желудочка > 40–50%. Это связано с тем, что сорафениб вызывает артериальную гипертензию (АГ) у 23,4% больных [11]. Сама же АГ является независимым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений. Следует стабилизировать артериальное давление до начала терапии на уровне не выше 140/90 мм рт. ст.

Сопутствующая терапия. Пациенты пожилого возраста принимают в среднем 6 препаратов в качестве терапии сопутствующей патологии. Обращаем внимание на то, что некоторые лекарственные средства усиливают токсичность сорафениба или уменьшают его эффективность. Ингибиторы ангиогенеза (бевацизумаб, сунитиниб, сорафениб) повышают риск кровотечения и развития АГ. Таким образом, у пациентов, принимающих антикоагулянты (например, варфарин), необходимо тщательным образом мониторировать свертываемость крови (МНО). При назначении антигипертензивных препаратов важно учитывать возможные перерывы в лечении сорафенибом. Это связано с тем, что продолжение приема первых при отмене второго способно привести к гипотензии.

Мониторинг больных в процессе терапии сорафенибом. Перед началом терапии сорафенибом желательно узнать смогут ли окружающие пациента члены семьи, друзья оказать ему поддержку при развитии побочных явлений. Следует предупредить его обо всем спектре возможных осложнений, их выявлении и лечении. Пожилому больному важно подробно объяснить, когда и как необходимо принимать сорафениб.

Переносимость терапии сорафенибом. Известно, что пожилые и молодые больные по-разному переносят одни и те же осложнения от приема сорафениба. Так, пожилые пациенты труднее справляются с анемией – чаще развивается общая слабость, а при развитии диареи дегидратация [10]. При осмотре кожных покровов выявляются зоны гиперкератоза, вросшие ногти, мозоли. Это увеличивает риск развития ладонно-подошвенного синдрома, другой кожной токсичности [10]. Перед началом терапии следует устранить данные нарушения.

Необходимо тщательно выявлять факторы риска развития осложнений. Это достигается сбором жалоб и анамнеза, подробным физикальным осмотром и обследованием пациента перед назначением сорафениба. Одним из основных факторов, определяющих эффективность терапии, является наличие у химиотерапевта опыта в лечении препаратами с молекулярно-обоснованным механизмом действия.

Существуют различные профилактические мероприятия для снижения риска развития осложнений при терапии сорафенибом. Например, основным методом профилактики диареи у пожилых считается назначение лоперамида за 30 мин до приема сорафениба. При ее развитии важно следить за адекватным восполнением потери жидкости, рекомендуется диета с включением растворимых волокон. При усугублении симптомов показана госпитализация пациента, внутривенная коррекция дегидратации и отмена сорафениба.

Модификация терапии у пожилых больных. Существует ряд показаний к снижению доз сорафениба, назначений интервалов в приеме, отмене препарата. Однако следует учитывать, что необоснованное снижение дозы или перерывы в терапии сорафенибом могут сказаться на эффективности терапии. Если побочные явления полностью купируются, то возможна постепенная реэскалация дозы сорафениба.

Таким образом, сорафениб можно рассматривать в качестве одного из эффективных и малотоксичных вариантов лечения у пожилых больных ДРП [1]. Необходимо учитывать физиологические, социальные особенности пациента, компенсаторные возможности его организма. Все это накладывает большую ответственность на химиотерапевта в обоснованном выборе эффективной и хорошо переносимой терапии.

Литература

1. Ferlay J., Autier P., Boniol M. et al. Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006. Ann Oncol 2007;18:581–92.
2. Bellmunt J., Negrier S., Escudier B. et al. The medical treatment of metastatic renal cell cancer in the elderly: position paper of a SIOG Taskforce. Crit Rev Oncol Hematol 2008;69:64–72. Epub 2008 Sep 5.
3. Escudier B., Ravaud A., Bracarda S. et al. Ef cacy and safety of rst-line bevacizumab (BEV) plus interferon-a2a (IFN) in subgroups of patients (pts) with metastatic renal cell carcinoma (mRCC). ASCO Genitourinary Cancers Symposium 2008; Abstract 358.
4. Dutcher J.P., Szczylik C., Tannir N. et al. Correlation of survival with tumor histology, age and prognostic risk group for previously treated patients withadvanced renal cell carcinoma (adv RCC) receiving temsirolimus (TEMSR) or interferonalpha (IFN). J Clin Oncol 2007;25:Abstract 5033.
5. Bellmunt J., Guix M. The medical management of metastatic renal cell carcinoma: integrating new guidelines and recommendations. BJUI 2009;103, 572–7.
6. Escudier B., Eisen T., Stadler W.M. et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:125–34.
7. Stadler W., Figlin Robert A., McDermottet David F.et al. Safety and efficacy results of the advanced renal cell carcinoma sorafenib (ARCCS) expanded access program in North America. Cancer. 2009 (in press).
8. Porta C., Bracarda S., Beck J. et al. Efficacy and safety of sorafenib in elderly patients: results from a large open-label, non-comparative phase III study in European patients with advanced RCC (EU-ARCCS). Ann Oncol 2008;19(suppl 8):viii193.
9. Torino F., Corsello S.M., Longo R. et al. Hypothyroidism related to tyrosine kinase inhibitors: an emerging toxiceffect of targeted therapy. Nat Rev Clin Oncol 2009;6:219–28.
10. Dutcher J.P., Tannir N., Bellmunt J., Escudier B. Experience with sorafenib and the elderly patient. Med Oncol 2009.
11. Shenhong Wu., John J. Chen., Kudelka A. et al. Incidence and risk of hypertension with sorafenib in patients with cancer: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol 2008;9:117–23.

0
Ваша оценка: Нет