You may login with either your assigned username or your e-mail address.
The password field is case sensitive.
Регистрация

Война с микробами: вторая жизнь антибиотиков

Владимир Витальевич Рафальский

Д.м.н., проф., директор АНО «Институт клинической фармакологии» (Смоленск), профессор кафедры УЭФ ГБОУ ВПО СГМА Минздрава России
v.rafalskiy@mail.ru

Грамотная стратегия и корректное использование антибиотиков способны не только сохранить антимикробные препараты, но и «оживить исчезающие виды». Рассчитывать на появление новых антибиотиков в ближайшие 10–15 лет не приходится, поэтому делать ставку придется на здравый смысл и разумные ограничения.

– Что такое «антибиотикорезистентность», и при каких показателях специалисты говорят о появлении устойчивого штамма?

– С микробиологической точки зрения резистентность – это приобретение микроорганизмами механизмов, позволяющих сохранить жизнеспособность при определенной концентрации антибиотика. Причем появление данных механизмов может быть основано на изменении структуры всего одной молекулы, участвующей в синтезе компонентов клеточной стенки или сборки белковых молекул.

Хочу обратить внимание, что понятие «резистентность» – это в большей степени микробиологическое и эпидемиологическое понятие, чем клиническое. Так, резистентные штаммы появились едва ли не раньше, чем Говард Флори (Howard Florey), Эрнст Чейн (Ernst Chain) и Александр Флеминг (Alexander Fleming) получили Нобелевскую премию за первый антибиотик – пенициллин. Однако письменные подтверждения резистентности стафилококков к пенициллину относятся к 1946 г. А к середине XX века – в 1948–1949 гг. – появляются данные об устойчивости микробов к стрептомицину, хлорамфениколу и тетрациклину. Уже в 1953 г. – во время вспышки дизентерии в Японии – были выделены штаммы Shigella dysenteriae со множественной резистентностью к антибиотикам, включая тетрациклин, стрептомицин, сульфаниламиды и хлорамфеникол.

Распространению резистентных штаммов способствует активное и не всегда целесообразное использование антибиотиков человеком. Так, есть данные, согласно которым на сегодняшний день человек использовал около 2 млн тонн антибиотиков. Естественно, что такие масштабы потребления антибиотиков стимулируют селекцию микроорганизмов, несущих гены резистентности, и способствуют широкому распространению этих генов.

– Очень расплывчатое определение, можно ли как-то измерить резистентность?

– Да, резистентность не является некой абсолютной характеристикой – она может меняться не только в связи с изменением свойств микроба, но и при пересмотре критериев интерпретации, что неоднократно приводило к существенным изменению данных по чувствительности микроорганизмов.

Однако «величину» резистентности отдельных штаммов можно измерить, определив минимальную подавляющую концентрацию (МПК) антибиотика, способную подавить рост микроорганизма in vitro. Данная величина измеряется в мкг/мл или мг/л. И для того, чтобы отнести бактерию к категории «чувствительная» или «резистентная», нужно сопоставить МПК (или диаметр зоны подавления роста на чашке Петри) с существующими критериями интерпретации (пограничные значения концентраций), которые разрабатываются различными организациями, наиболее известные из них – CLSI в США и EUCAST в Европе.

С эпидемиологической точки зрения резистентность – это доля устойчивых штаммов среди некой популяции (отделение, клиника, население страны). Например, число устойчивых штаммов E. coli к фторхинолонам в Смоленске равно 10 %.

Предполагается, что следствие антибиотикорезистентности – это снижение эффективности лечения, более высокий риск осложнений и возможное развитие рецидивов инфекции. Однако необходимо отметить, что в клинике врач нередко сталкивается с неэффективностью антимикробной терапии, которая определяется многими причинами, среди которых резистентность – не самая распространенная.

– Как часто урологи сталкиваются с резистентными штаммами?

– В настоящее время урологи очень часто сталкиваются с резистентными к антибиотикам микроорганизмами. Но важно понимать, что риск выделения устойчивых штаммов у пациентов с урогенитальными инфекциями в значительной мере отличается в зависимости от места возникновения инфекции, вида микроорганизма и региона. Так, принципиальное различие существует между инфекцией, возникшей в стационаре (нозокомиальная инфекция) и развившейся вне стационара, даже если эта внебольничная инфекция привела к госпитализации.

Резистентность нозокомиальных уропатогенов (E. coli, P. aeruginosa, E. faecium и др.) в десятки раз выше по сравнению с внебольничными инфекциями. Характерно, что наиболее распространенный вариант нозокомиальной инфекции – катетерассоциированная инфекция – имеет непосредственное отношение к урологии. Для объективности необходимо отметить, что в работе врачей других медицинских специальностей проблема резистентности более актуальна, чем в урологии. К «уязвимым» в плане антибиотикорезистентности относятся такие направления, как реаниматология и интенсивная терапия, комбустиология, гнойная хирургия, онкогематология, трансплантология.

– Какие бактерии доставляют урологам наибольшую «головную боль»?

– Ситуация с внебольничными инфекциями, как осложненными, так и неосложненными не так драматична. Основной внебольничный уропатоген – E. coli – сохраняет свою чувствительность к цефалоспоринам 3-го поколения, фосфомицину, нитрофурантоину, амоксициллину/ клавуланату.

Думаю, что среди внебольничных инфекций стоит также отметить проблему фторхинолон- резистентных гонококков, которая сформировалась в России за последние 8–10 лет. Это привело к тому, что у нас остался лишь один класс препаратов, активных против этой инфекции, – это цефалоспорины 3-го поколения.

Среди нозокомиальных инфекций – это возбудители, которые часто объединяют аббревиатурой ESKAPE (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumanii, Pseudomonas aeruginosa и Enterobacter spp.)

– Есть ли какие-то данные об экономической и социальной нагрузке, вызванной резистентными бактериями?

– Безусловно, с распространением резистентности растут затраты на антимикробную терапию, ухудшается прогноз терапии, увеличивается длительность пребывания в стационаре или период нетрудоспособности. К сожалению, в России отсутствует статистика по данной проблеме и масштаб экономических потерь можно оценить лишь косвенно, основываясь на зарубежных исследованиях. Например, по данным европейских ученых, ежегодные затраты, связанные только с двумя группами резистентных микроорганизмов – метициллин- резистентным золотистым стафилококком (MRSA) и ванкомицин-резистентными энтерококками (VRE), – составляют в Евросоюзе около 666,9 млн евро.

– Цикл существования любого антибиотика выглядит так: от разработки антибиотика к успешному лечению до формирования устойчивости к препарату и, соответственно, разработки нового антибиотика. Скажите, какая «продолжительность жизни» антибиотика считается нормальной?

– Да, подобная последовательность событий встречается, но описанный цикл жизни антибиотика несколько упрощен. Дело в том, что активность препарата может снизиться в отношении одного микроорганизма, но сохраниться в отношении других. Например, пенициллин до сих пор является активным антибиотиком в отношении стрептококков, бледной трепонемы и некоторых других бактерий и может использоваться с высокой клинической эффективностью. В то же время чувствительность пенициллина в отношении стафилококка за последние 50 лет снизилась со 100 до 20 %.

Кроме того, резистентность не является неким фиксированным состоянием, и в ряде случаев возможно добиться снижения ее уровня благодаря уменьшению потребления антибиотиков в стационаре или популяции. Известен случай снижения устойчивости стрептококков к макролидам в Финляндии при сокращении потребления этого класса антибиотиков в масштабах страны. Поэтому термин «продолжительность жизни» для антибиотика не совсем корректен. Препарат, который вчера считался «мертвым», вполне может получить новую жизнь.

– Возвращаясь к вопросу эволюции антибиотиков, какие механизмы резистентности позволяли бактериям приспособиться к антимикробным препаратам?

– У бактерий существует достаточно богатый набор механизмов устойчивости к антибиотикам – модификация мишени, энзиматическая инактивация, эффлюкс, нарушение проницаемости, формирование метаболического шунта. Разные микроорганизмы используют разный набор механизмов устойчивости к тем или иным антибиотикам, а нередко и несколько механизмов. Например, многие грамотрицательные бактерии, выделенные в стационарах, продуцируют ферменты, имеющие общее название бета-лактамазы расширенного спектра действия (ESBL). Эти ферменты способны гидролизировать, а значит, и инактивировать аминопенициллины, цефалоспорины 1–4-го поколения. Модификация мишеней фторхинолонов – бактериальной ДНК-гиразы приводит к развитию резистентности к этому классу антибиотиков.

При приобретении бактериями резистентности на клеточном уровне происходит, как правило, 2 процесса. Сначала бактерия приобретает ген антибиотикорезистентности, например, в составе плазмиды, затем происходит либо изменение метаболизма бактерии (продукция фермента, работа эффлюксного насоса), либо модификация белка-мишени (ДНК-гиразы, пенициллинсвязывающих белков).

– Чем стоит руководствоваться при выборе антибактериальной терапии, в каких случаях приходится выбирать альтернативу первой линии терапии?

– Ответить на этот вопрос коротко невозможно, рациональному выбору антимикробных препаратов посвящены сотни книг и периодических научных изданий. Могу лишь повторить слова Залмана Ваксмана – ученого, открывшего стрептомицин: «Для эффективной антибиотикотерапии необходимо всего лишь создать нужную концентрацию антибиотика в нужном месте».

Альтернативные препараты всегда чем-то уступают препаратам первой линии – ценой, переносимостью, эффективностью, удобством применения. Поэтому их используют при невозможности назначения препарата выбора – аллергия, непереносимость, экономические соображения и т. д.

– Какие факторы повышают распространенность резистентных бактерий?

– Факторы, которые формируют резистентность, относительно неплохо изучены. Основной из них – это рост потребления антибиотиков, причем не только в медицине, но в ветеринарии, животноводстве, птицеводстве, аквакультуре. Необходимо отметить, что в последние десятилетия объем немедицинского использования антимикробных препаратов существенно превышает объем медицинского потребления, что позволяет ученым высказывать предположение о необходимости сконцентрировать усилия по ограничению потребления антибиотиков именно на этом направлении.

Следующим фактором, способствующим распространению устойчивости, является создание условий для обмена мобильными генетическими элементами, ответственными за развитие резистентности, между бактериями. Обмен мобильной ДНК стал возможным благодаря увеличению количества стационаров, учреждений длительного пребывания пациентов, повышению мобильности населения, росту туризма, глобализации, увеличению численности населения.

Парадоксально, но, по всей видимости, злую шутку сыграло появление дженериков и последующее снижение цен на антибиотики. Это привело к повышению доступности антибиотиков, особенно на рынках развивающихся стран, и, соответственно, увеличению потребления антимикробных препаратов, в том числе и бесконтрольного.

– Какие тенденции наблюдаются в отношении антибиотиков первой линии: есть ли данные о появлении резистентности к ним?

– Пожалуй, самый яркий пример последних лет в урологии – это снижение активности in vitro фторхинолонов в отношении кишечной палочки. По нашим данным, в России с 1999 г. устойчивость E. coli, выделенной у пациентов с внебольничными инфекциями мочевыводящих путей (ИМП), возросла с 0 до 10–12 %. Это явление в той или иной мере выявляется и в других странах. Подобный тренд особенно тревожен в связи с тем, что фторхинолоны длительное время были препаратами выбора при ИМП.

– Есть мнение, что переходить на новые антибиотики нужно только в крайних случаях, когда старые и проверенные средства не помогают. Вы можете прокомментировать или объяснить данное утверждение?

– Это утверждение имеет право на существование, однако необходимо прокомментировать один небесспорный аспект – этический. Врач, выбирая антибиотик для конкретного пациента, всегда стоит перед дилеммой – сделать все возможное для сохранения жизни и здоровья пациента «здесь и сейчас» или ограничить свой выбор и попытаться сохранить активность препарата для будущих поколений. Очевидно, что большинство врачей предпочитают назначать антибиотик исходя из потребности пациента в настоящее время. На мой взгляд, это правильно, хотя бы потому, что формирование резистентности обусловлено не только самим фактом медицинского использования препарата. 

– В каком направлении работает медицинское и научное сообщество на случай драматического увеличения резистентности?

– Прежде всего это организационные мероприятия, направленные на снижение потребления антибиотиков, особенно контроль в стационарах, запрет использования антибиотиков в качестве стимуляторов роста в животноводстве, экологический контроль на производстве, в котором используются антибиотики, и т. д.

В отношении вопроса развития средств, направленных на борьбу с инфекциями, то традиционно и достаточно эффективно используются вакцины для профилактики инфекций. Не так давно в России зарегистрирована вакцина для профилактики рецидивирующих ИМП.

– Чего мы можем ожидать в ближайшие годы?

– Есть очень интересное направление исследовательской работы – применение бактериофагов, т. е. вирусов, избирательно поражающих бактериальные клетки. Однако следует признать: реальное внедрение в практику подобных разработок произойдет совсем не скоро. В настоящее время активно ведутся работы по поиску молекул с новыми механизмами действия, но рассчитывать на появление новых антибиотиков в ближайшие 10–15 лет, к сожалению, не приходится.

Материал подготовила Алла Солодова,
специальный корреспондент газеты
«Урология сегодня».

0
Ваша оценка: Нет