You may login with either your assigned username or your e-mail address.
The password field is case sensitive.
Регистрация

Симптомы нижних мочевых путей: без крайних мер

Консервативная терапия симптомов нижних мочевых путей (СНМП)/доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) – одна из наиболее обсуждаемых тем Конгресса Европейской ассоциации урологов (ЕАУ), прошедшего в апреле текущего года в Стокгольме. Популярность медикаментозного лечения СНМП/ДГПЖ возрастает, и, уверены специалисты, это – результат как расширения возможностей, так и значительного улучшения профиля безопасности, что связано с появлением уроселективных альфа-блокаторов. О достижениях фармакотерапии, новостях Конгресса и перспективных исследованиях читателям УС рассказывают зарубежные и отечественные эксперты.

СНМП: сердечные осложнения минимальны

Герберт Лепор

Профессор отделения урологии Медицинского центра Langone при Университете Нью-Йорка, США

abv@abvpress.ru

Александр Викторович Говоров

К.м.н., доцент кафедры урологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова

alexgovorov@newmail.ru

Трансуретральная резекция предстательной железы (ТУР ПЖ) – некогда популярная и даже единственная возможность избавить пациента от СНМП – теперь крайняя мера. Но основное достижение, считает исследователь, заложивший основу современной консервативной терапии СНМП / ДГПЖ, – это снижение сердечнососудистых рисков.

Нарастающая популярность

«Еще 15–20 лет назад хирургическое лечение и активное наблюдение были единственными широко применяемыми терапевтическими опциями для мужчин с СНМП / ДГПЖ. Безусловно, абсолютные показания к хирургическому лечению остаются и сейчас, но за последнее десятилетие в Европе число пациентов, оперируемых по поводу ДГПЖ снизилось на 60 %», – приводит данные профессор Шеффилдского универс итета Кристофер Чеппл в статье “Alpha antagonists – from initial concept to routine clinical practice” [Eur Urol 2006;50(4):635–42]. Эта тенденция, считает К. Чеппл, связана не только с лучшей информированностью пациентов, но и с осознанием «цены» вмешательства, включающей осложнения операции.

В прошедшем году ученые под руководством Bradley Erickson из University of Iowa Carver College of Medicine in Iowa City на ежегодном конгрессе Американской урологической ассоциации представили данные о тенденциях в медикаментозном лечении СНМП / ДГПЖ. Оказалось, что с 2003 по 2010 г. доля мужчин, которым в течение 90 дней от постановки диагноза назначается фармакотерапия, увеличилась на треть. Причем, как отмечают исследователи, наиболее значимыми были изменения в группе мужчин в возрасте 40–59 лет.

Одновременно с этим сообщением исследователи обратили внимание, что альфаадрено блокаторы – группа препаратов, наиболее часто назначаемых при ДГПЖ / СНМП. Доктор Christopher P. Filson, MD и его коллеги из University of Michigan проанализировали более 102 млн амбулаторных посещений пациентов с СНМП / ДГПЖ с 1993 по 2010 г. Оказалось, что в 2010 г. в 20 % случаев врачи назначали пациентам альфа-адреноблокаторы, хотя еще в 1993 г. такие назначения были всего в 8,3 % обращений. Использование ингибиторов 5-альфа-редуктазы (5-АРИ) за исследуемый период увеличилось с 3,2 до 7,5 %. Назначение антихолинергиков возросло с 1,2 % в 1999–2000 гг. до 5,3 % – в 2009–2010 гг.

«Не так давно врачи проводили ТУР ПЖ большинству мужчин с ДГПЖ. Соотношение риск–польза оставалось проблематичным вопросом, и только после широкого распространения альфа-блокаторов и других препаратов ТУР ПЖ как терапевтическая опция осталась для пациентов, которые не отвечают на консервативную терапию или у которых из-за ДГПЖ развивается задержка мочи или рецидивируют инфекции нижних мочевых путей», – рассказывает УС Герберт Лепор.

Подъем популярности альфа-блокаторов, считают авторы приведенных исследований, связан с появлением уроселективных альфа-блокаторов. Они обращают внимание, что до 1996 г., когда в клинической практике появился тамсулозин, американские урологи назначали альфа-блокаторы не чаще, чем врачи общей практики, к которым также обращаются пациенты с СНМП / ДГПЖ; с появлением тамсулозина ситуация изменилась – теперь американские урологи назначают альфа-блокаторы чаще остальных специалистов.

Нарастающая популярность медикаментозного лечения СНМП / ДГПЖ – это результат как расширения спектра терапевтических возможностей, так и значительного улучшения профиля безопасности, что в большой мере связано с появлением альфа-блокаторов, обладающих максимальным сродством к рецепторам, вовлеченным именно в патогенез ДГПЖ.

Расширение границ

Расширение границ А. В. Говоров: Альфа-адренорецепторы относятся к суперсемейству рецепторов, сопряженных с G-белком. «Около половины всех медикаментов […] действуют через рецепторы, сопряженные с G-белком», – отметил Нобелевский комитет, вручая в 2012 г. Роберту Лефковитцу и Брайану Кобилке премию по химии.

О том, что адренорецепторы, их агонисты и антагонисты существуют, ученые догадывались давно. Так, еще в 1940-х годах исследователи предположили, что для акцепции адреналина и его аналогов в клетке должны присутствовать как минимум 2 вида рецепторов – расслабляющий гладкую мускулатуру кровеносных сосудов и стимулирующий сердцебиение. Эти, тогда еще не открытые, клеточные структуры Раймон Альквист условно назвал альфаи бета-адренорецепторами, но через 30 лет он усомнился в своей правоте: «Я был бы слишком самонадеянным, если бы признал, что альфаи бета-адренорецепторы действительно существуют […], кажется, это просто абстрактная концепция […]» [Ahlquist R. Adrenergic receptors: a personal and practical view. Perspect Biol Med 1973;17(1):119–22].

Впрочем, как сами о себе говорят ученые – «без Шекспира не было бы его гениальных пьес, а вот теория относительности появилась бы и без Эйнштейна». Иными словами, для научного прогресса нужны не только вдохновение и творческий взрыв, но и технологическая поддержка, некий научный фундамент и опыт.

Г. Лепор: Я был вовлечен в эти эксперименты и, надо признать, это было волнующее время. В середине 70-х годов Марко Кэйн показал, что альфа-адренорецепторы участвуют в сокращении гладкой мускулатуры предстательной железы. Тогда же он продемонстрировал, что действие норадреналина обратимо – так появился альфа-блокатор феноксибензамин, который практически сразу был использован для лечения пациентов с ДГПЖ. Мы обратили внимание, что в простате преимущественно находятся альфа-рецепторы. Не могу сказать, что наше открытие было точно спланировано, частично это было везение… Но именно тогда мы предположили, что через альфа-рецепторы можно влиять на СНМП.

А. В. Говоров: Г. Лепор и коллеги идентифицировали в тканях простаты альфа 1и альфа2рецепторы и уже в 1992 г. обнародовали данные по безопасности и эффективности теразозина. «Всего 4 и 7 % пациентов, распред еленных в группы, принимающих плацебо и теразозин соответ ственно, были исключены из 3-месячного исследования из-за проявления нежелательных эффектов, – пишет автор работы. – Результаты последующих исследований позволили FDA зарегистрировать теразозин как препарат для лечения ДГПЖ».

Г. Лепор: Сейчас, спустя тридцать лет, я верю, что альфа-адреноблокаторы расслабляют гладкую мускулатуру, но я не могу быть однозначно уверенным в том, что улучшение симптоматики связано только с релаксацией гладкомышечных волокон. То есть, улучшение связано с действием альфа-блокаторов, но абсолютной и прямой корреляции между обструкцией и клиническим проявлением симптомов все-таки нет – влияние альфаблокаторов на обструкцию в лучшем случае умеренно и этот эффект недостаточен для объяснения терапевтического эффекта.

А. В. Говоров: «Имеется прямая связь между количеством простатических гладкомышечных волокон и динамической обструкцией, оцененной по ответу на блокаду альфа 1адренорецепторов, а потому логично было бы предположить, что рецепторы частично обуславливают симптомы, – пишет К. Чеппл, ссылаясь на фундаментальные работы 70-х годов, и тем самым поддерживая мнение Г. Лепора. – Но с другой стороны, многие пациенты, перенесшие, например, радикальную простатэктомию, продолжают испытывать симптомы накопления. Очевидно, что механизмы СНМП не ограничиваются адренорецепторами простаты». Более того, как уже неоднократно обращали внимание ученые и клиницисты, несмотря на значительную распространенность ДГПЖ, не более чем у половины пациентов с гистологически подтвержденной ДГПЖ имеются СНМП, и только у половины мужчин с СНМП присутствует инфравезикальная обструкция (ИВО). То есть появление СНМП – не обязательное свидетельство наличия ИВО.

Г. Лепор: Посмотрите, для лечения СНМП у нас также появились ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5), которые однозначно улучшают симптомы, но никак не влияют на обструкцию или размер простаты… Поэтому изучение адренорецепторов и роли адренергической блокады в исторической перспективе интересно, но фармакотерапия развивается, появляются новые препараты и новые показания…

А. В. Говоров: Альфа1-адренорецепторы, описанные Г. Лепором, – это основной компонент регуляции тонуса в области мочеиспускательного канала. Позже стало понятно, что существует различные подтипы альфа-адренорецепторов и клинически важную роль играют альфа 1А, альфа1Bи альфа 1D-адренорецепторы. Первые обеспечивают сократительную функцию простаты; альфа 1В-адренорецепторы в основном распределены в кровеносных сосудах и участвуют в поддержании артериального давления. Альфа 1D-адренорецепторы обнаружены в стенке мочевого пузыря, слизистой оболочке носовых пазух и спинномозговом канале.

Неселективные альфа-адреноблокаторы влияют на все подтипы альфа-адренорецепторов, что и вызывает нежелательные эффекты, в первую очередь – осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы. Появление селективных препаратов, обладающих максимальным сродством к рецепторам органа-мишени, позволило решить проблему безопасности и обеспечило «бум» в применении альфа-блокаторов.

Г. Лепор: С появлением уроселективных блокаторов – тамсулозина и силодозина – проблема безопасности практически решена. Интересно отметить, что тамсулозин менее избирателен к тканям простаты (аффинность тамсулозина к альфа 1B-адренорецепторам ниже таковой к альфа 1А-адренорецепторам всего в 15 раз; силодозин более чем в 100 раз избирателен по отношению к альфа 1A-адренорецепторам по сравнению с альфа 1B-адренорецепторами, и более чем в 50 раз по сравнению с альфа 1D-адренорецепторами – прим. редакции). Несмотря на высокую уроселективность силодозина, эффективность лечения обоими альфа-блокаторами сопоставима. В этом контексте основное достижение фармакотерапии состоит в том, что при применении силодозина риск сердечно-сосудистых осложнений минимален. Поэтому если у врача есть опасения по поводу сердечно-сосудистых осложнений, то силодозин – это препарат выбора.

А. В. Говоров: По данным Ф. Монторси (2010), частота возникновения ортостатической гипотензии при приеме силодозина одновременно с антигипертензивными препаратами аналогична таковой при приеме плацебо. Так, в рандомизированном исследовании III фазы пациенты одновременно принимали силодозин и различные антигипертензивные препараты: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (24 %), бета-адреноблокаторы (13 %), антагонисты кальция (8,7 %) и диуретики (7,5 %). Частота развития гипотензии у пациентов, принимавших только силодозин (n = 1081), составила 1,2 %; у тех, кто принимал вышеуказанные препараты одновременно с силодозином (n = 500), – 1,4 %; в группе плацебо – 1 %.

S. MacDiarmid et al. в 2010 г. показали, что при одновременном приеме силодозина с силденафилом или тадалафилом в максимальной терапевтической дозе не наблюдаются клинически значимые изменения артериального давления или частоты сердечных сокращений.

В эксперименте J. Morganroth et al. (2010) показали, что при приеме силодозина в дозе, троекратно превышающей стандартную терапевтическую, не происходит достоверного изменения частоты сердечных сокращений, пульса или длины комплекса QRS при электрокардиографии. В экспериментальной работе на собаках при приеме силодозина в дозировке, в 200 раз превышающей таковую у людей, S. Tatemishi et al. (2006) не отметили влияния на реполяризацию миокарда.

Впрочем, уроселективность неизбежно связана с нарушениями эякуляции, проявление которой коррелирует с эффективностью терапии и даже рассматривается как косвенный признак эффективности лечения. Нарушения эякуляции наблюдаются при приеме как тамсулозина, так и силодозина. Однако, согласно данным исследований, этот нежелательный эффект редко бывает причиной отказа от лечения.

Г. Лепор: Думаю, что эякуляторные нарушения вообще не должны рассматриваться как ограничивающий фактор при назначении альфа-блокаторов. Учтите, что ДГПЖ / СНМП – это проблема пожилых мужчин, для которых большее и едва ли не критическое значение имеет работа сердечно-сосудистой системы. Поэтому о проблемах с эякуляцией необходимо задумываться, если у вас на приеме молодой пациент.

А. В. Говоров: Учитывая наличие альфа1Dадренорецепторов в детрузоре, несколько лет назад ученые обсуждали возможность применения альфа-блокаторов для лечения гиперактивного мочевого пузыря.

Г. Лепор: Повторюсь, я не уверен, что мы можем однозначно судить о механизмах, которыми опосредованы терапевтические эффекты альфа-блокаторов на СНМП: они действительно могут быть связаны с воздействием на альфа 1D-рецепторы или нервную систему. Но мне не кажется, что альфа-блокаторы могут быть эффективны в отношении гиперактивного мочевого пузыря, хотя и механизм, связанный с улучшением симптоматики СНМП, вероятно, связан с воздействием на альфа1D-рецепторы.

УС: Первая линия терапии СНМП – это альфа-блокаторы и 5-АРИ, антимускариновые препараты широко не используются. Многие исследователи отмечают высокую эффективность комбинированной терапии.

Г. Лепор: Не могу сказать, что мы имеем достаточную доказательную базу. Во-первых, в отношении большинства возможных комбинаций малочисленны рандомизированные, двойные слепые и плацебо-контролируемые исследования. Во-вторых, нет исследований, оценивающих «цену» эффективности и, соответственно, позволяющих судить о целесообразности комбинации. Более того, определение ненейрогенных СНМП достаточно вариабельно и каждое исследование – это исследование по уникальной когорте пациентов-мужчин, имеющих сочетание строго определенной симптоматики.

Реальную доказательную базу мы имеем только в отношении комбинации альфа-блокаторов с ингибиторами 5-АРИ.

УС: Однако и эти данные необходимо рассматривать скрупулезно, обращает внимание Г. Лепор, приводя свои замечания в статье “Combination therapy for nonneurogenic male lower urinary tract symptoms: 1 + 1 does not equal 2” [Eur Urol 2013;64(2):244–6; discussion 246–7]. «[…] первая конечная точка (primary end point) в исследованиях MTOPS (Medical Therapy for Prostatic Symptoms) и CombAT (Combination of Avodart and Tamsulosin) – это прогрессия заболевания, а не ослабление симптоматики. В исследование MTOPS были включены мужчины с ДГПЖ независимо от размера простаты. В исследовании CombAT не было плацебоконтроля, а средний размер простаты был на 80 % больше, чем в MTOPS, – отмечает Г. Лепор. – […] в исследовании SMART-1, в котором оценивалась эффективность комбинации дутастерида и тамсулозина, нет группы сравнения, в которой не использовался бы дутастерид. Более того, в SMART-1 не сообщается изначальный размер простаты, однако, судя по тому, что средняя концентрация простатического специфического антигена составляла 4,3, что выше, чем в других исследованиях по 5-АРИ, можно говорить о включении в исследование мужчин с большой простатой». «Аналогичные замечания есть и к протоколам других исследований», – говорит Г. Лепор.

Г. Лепор: Я считаю, что при лечении «типичного пациента» 5-АРИ добавляют незначительные преимущества, так как риск задержки мочи точно связан с размером простаты. Если у больного простата объемом 40 мл, то я не думаю, что 5-АРИ дают какие-то преимущества в отношении предупреждения острой задержки мочи. И так как эти пациенты в принципе с большой вероятностью ответят на альфа-блокаторы, то не совсем понятна целесообразность применения 5-АРИ. Я проводил анализ: чтобы предупредить 1 эпизод острой задержки мочи, вы должны пролечить 100 мужчин… Применение комбинированной терапии целесообразно у пациентов с простатой объемом более 60 мл, так как в этом случае действительно высок риск задержки мочи. Добавление 5-АРИ к альфа-блокаторам дает незначительное клиническое преимущество, и при оценке экономической целесообразности энтузиазм относительно комбинированной терапии для большинства мужчин с простатой размером менее 30 мл неуместен.

Как я интерпретирую медицинские доказательства эффективности комбинированной терапии для ненейрогенных СНМП? Для мужчин с клинически подтвержденной ДГПЖ альфа-блокаторы должны быть препаратом первой линии для облегчения симптомов СНМП. У мужчин, у которых симптомы улучшены, но все еще беспокоят, 5-АРИ или антимускариновые препараты должны быть использованы в комбинации с альфа-блокаторами для случаев с большой простатой или гиперактивным мочевым пузырем соответственно. У мужчин с большой простатой необходимо рассмотреть возможность применения 5-АРИ для снижения риска острой задержки мочи.

УС: Урологи «смещают равновесие», рассматривая этиологические факторы СНМП, о чем УС рассказывал К. Чеппл. Терапевтических возможностей становится все больше – некоторые лекарства уже одобрены для терапии СНМП, другие находятся на различных стадиях клинических исследований (см. УС, № 6 (28) за 2013 г.).

Г. Лепор: Я не думаю, что за прошедшие 2 года мы наблюдали какие-то настоящие открытия, которые в корне меняют отношение к СНМП или возможности терапии. Пожалуй, интересны данные по применению ингибиторов ФДЭ-5 и, соответственно, последовавшие изменения в руководствах профессиональных ассоциаций. Однако ингибиторы ФДЭ-5 должны быть использованы в случае, если СНМП сочетается с эректильной дисфункцией (ЭД). Если первичная и основная проблема пациента – СНМП, то я не думаю, что ингибиторы ФДЭ-5 это лечение первой линии.

УС: В гладкомышечных клетках мочевого пузыря сконцентрированы бета3-адренорецепторы. Мирабегрон – селективный агонист бета3-адренорецепторов уже присутствует как в рамках клинических исследований, так и на фармацевтическом рынке.

Г. Лепор: Действительно, применение мирабегрона оправдано при гиперактивном мочевом пузыре, но я не владею информацией о клинических исследованиях III стадии, где изучается влияние мирабегрона у мужчин с ДГПЖ. Думаю, что некоторые преимущества есть для пациентов, у которых отмечаются симптомы накопления. Хотя даже у таких больных лучше сначала попробовать альфа-блокаторы, комбинация которых с мирабегроном, кстати, может оказаться вполне целесообразной.

СНМП: волеизъявление и качество жизни

Григорий Георгиевич Кривобородов

Д.м.н., профессор кафедры урологии РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Москва

Dr.krivoborodov@hotbox.ru

Больные жалуются не на ДГПЖ, о которой чаще всего они не знают, а на СНМП. Поэтому пациенты, прежде всего, заинтересованы в улучшении качества жизни, а конкретно – в устранении нарушений акта мочеиспускания. О возможностях консервативной терапии, «крайних мерах», новостях Конгресса ЕАУ и взгляде на них журналист УС беседовала с проф. Г. Г. Кривобородовым.

«Акт мочеиспускания – это волеизъявление! Попробуйте «силой мысли» контролировать перистальтику кишечника или работу желудка… Только мочеиспускание неразрывно связано с высшей нервной деятельностью, и только при лечении нарушений мочеиспускания появляется вопрос «а что лечить?» – голову или что-то другое», – так урологи на XIII Конгрессе Российского общества урологов обозначили проблему диагностики и выбора терапии для пациентов с нарушениями мочеиспускания.

УС: При ненейрогенных СНМП голову лечить не надо, но и однозначно судить о причине нарушений нельзя. «Наш пациент – это мужчина, а не отдельно взятая простата с мочевым пузырем», – такими словами генеральный секретарь ЕАУ К. Чеппл в интервью УС обозначил сложность диагностики и множественность этиологических компонентов при СНМП. И хотя и сторически считалось, что СНМП связаны с ДГПЖ, причиной могут быть и совершенно «отстраненные факторы» – например, сердечно-сосудистые нарушения, апноэ, неправильный режим питания и потребления жидкости, объясняет К. Чеппл.

Г. Г. Кривобородов: СНМП и ДГПЖ чаще встречаются у пожилых мужчин: при гистологическом исследовании простаты ДГПЖ отмечают примерно у 20–50 % мужчин в возрасте старше 50 лет и у 70–100 % мужчин после 80 лет.

Но только у трети пациентов с простатой, увеличенной за счет ДГПЖ, имеются СНМП, более того, нет связи между объемом доброкачественно увеличенной простаты и наличием СНМП. Противоречия между размерами железы и проявлением СНМП возможно объяснить наличием или отсутствием ИВО, но и в таком случае необходимо помнить, что помимо ИВО обструктивные СНМП могут быть вызваны идиопатическим снижением сократительной способности детрузора, сахарным диабетом, стриктурой уретры или спастическим состоянием поперечнополосатого сфинктера уретры. Ирритативные СНМП могут быть следствием измененного кровообращения в детрузоре или нарушенной иннервации, а ноктурия нередко встречается при сердечной недостаточности.

Врач должен помнить, что больные жалуются не на ДГПЖ, о которой чаще всего они не знают, а на СНМП. Пациенты, прежде всего, заинтересованы в улучшении качества жизни, конкретно – устранении нарушений акта мочеиспускания

УС: «Еще 15–20 лет назад хирургическое лечение и активное наблюдение были единственными широко применимыми терапевтическими опциями для мужчин с СНМП / ДГПЖ […], но за последнее десятилетие в Европе число пациентов, оперируемых по поводу ДГПЖ, снизилось на 60 %», – таковы сведения, уже упомянутые ранее. Каковы отечественные данные?

Г. Г. Кривобородов: В России подобной статистики не существует, но судя по личному опыту, безусловно, можно утверждать – распространенность хирургического лечения снижается. Тем не менее, в России данная тенденция не столь выражена, что связано с особенностями организации здравоохранения.

В Европе и США страховая медицина диктует свои условия. В России, к сожалению, врач нередко сам определяет тактику лечения больного, зачастую даже не предоставляя пациенту адекватную информацию об альтернативных вариантах и возможностях консервативного, в частности медикаментозного лечения. В таких случаях доктор выступает в качестве последней инстанции, решения и мнения которой не обсуждаются. Я очень часто дискутирую по этому вопросу с коллегами, и не перестаю удивляться (если не сказать больше) избыточной самоуверенности врачей. Все-таки человеку свойственно ошибаться! Поэтому, на мой взгляд, тактика должна обсуждаться совместно с пациентом после предоставления ему исчерпывающей информации о вариантах лечения, а принятые решения должны быть зарегистрированы письменно в медицинской документации.

УС: Но все-таки абсолютные показания к хирургическому лечению остаются, какие они?

Г. Г. Кривобородов: Все перечислено в руководствах урологических сообществ, на них и должен ориентироваться врач. Но если говорить в общих словах, то показанием к оперативному лечению являются неэффективность консервативной терапии и такие осложнения ДГПЖ, как гематурия, камни мочевого пузыря, гидронефроз, инфекции нижних мочевыводящих путей. И даже при острой задержке мочеиспускания общепринято лечение альфа-блокаторами и катетеризация – если самостоятельное мочеиспускание после этого восстанавливается, то терапия альфа-блокаторами в качестве монотерапии или в комбинации с другими лекарствеными средствами считается достаточной.

УС: «Если лекарства не помогают, проверь, принимал ли их пациент…», – это не шутка, а квинтэссенция докладов 29-го Конгресса ЕАУ, на котором активно обсуждалась проблема низкой комплаетности.

Г. Г. Кривобородов: Такая проблема имеет место быть, но она более значима при лечении гиперактивного мочевого пузыря. При СНМП, если мы говорим о приеме альфа-блокаторов, комплаентность достаточно высокая.

Отчасти это связано с эффективностью лечения и достаточно скорым проявлением результатов – к окончанию 4-й недели мы наблюдаем положительный эффект в 75 % случаев. Но зачастую даже при отсутствии выраженного эффекта пациенты продолжают лечение альфа-блокаторами. И этот факт сам по себе удивителен, поскольку хорошо известно, что большинство мужчин крайне негативно настроено в отношении приема любых лекарственных средств. Судя по клинической практике, альфа-блокаторы – это исключение: многие мужчины принимают их на протяжении всей жизни с момента появления СНМП, несмотря даже на то, что они не приводят к значимому изменению показателей урофлоуметрии и объема остаточной мочи. Думаю, это следствие не только некоего устоявшегося и общепринятого позитивного мнения об альфа-блокаторах, но и результат особого специфического их действия, который не входит в систему нашей оценки. Например, при приеме альфа-блокаторов многие больные отмечают значительное улучшение начала акта мочеиспускания (особенно по утрам), что очень важно для пациентов. Более того, даже если больной прекратил лечение, он через некоторое время, почувствовав изменение качества жизни не в лучшую сторону, все равно возвращается к альфаблокаторам. Так как такие вопросы не входят в стандартный международный опросник IPSS, то мы не имеем возможности оценить все положительные стороны применения альфа-блокаторов.

Более того, при приеме альфа-блокаторов, если пациенты и не избавляются от СНМП, то у них, как минимум, пусть и незначительно, но улучшается скорость потока мочи – и это весомый повод для того, чтобы продолжать лечение. А препараты выбора – тамсулозин и силодозин – селективные антагонисты с хорошим профилем безопасности.

УС: При приеме силодозина нет необходимости корректировать дозировку при лечении мужчин пожилого возраста; более того возможно его применение с ингибиторами ФДЭ-5 и гипотензивными препаратами. Эти преимущества, по мнению авторов исследований, связаны с высокой селективностью препарата…

Г. Г. Кривобородов: Действительно, силодозин обладает уникальной селективностью в отношении альфа1А-адренорецепторов в сравнении с альфа1Bи альфа1D-рецепторами, превосходя селективность всех существующих альфа-адреноблокаторов, в том числе и тамсулозина. По данным авторов исследований, суперселективность продемонстрирована как на клонированных рецепторах, так и на изолированных тканях человека и животных. Функциональную селективность in vivo, эффективность в отношении СНМП / ДГПЖ и сердечнососудистую безопасность ученые показали на многих видах животных. Несмотря на эти особенности, которые делают силодозин перспективным, его эффективность сопоставима с эффективностью эталонного альфа-адреноблокатора – тамсулозина.

Это не личное мнение, а данные многоцентрового двойного слепого исследования по силодозину в параллельных группах с активным и плацебо-контролем, опубликованные в 2011 г. [Chapple Ch. R., Montorsi F. Silodosin therapy for LUTS in men with suspected BPH: results of an international, randomized, double-blind, placeboand active-controlled clinical trial performed in Europe. Eur Urol Suppl 2011;59:342–52]. В этом исследовании приняли участие 955 мужчин в возрасте старше 50 лет из 72 медицинских учреждений 11 стран Европы. Критериями включения в исследование были сумма баллов по шкале IPSS 13 и более, максимальная скорость потока мочи (Qmax) – 4–15 мл / с.

После 2-недельного «отвыкания» от предшес твующей терапии пациенты были рандомизированы в группы, которые получали плацебо, силодозин 8 мг ежедневно и тамсулозин 0,4 мг ежедневно. Как результат, сделано заключение: «силодозин – эффективное и хорошо переносимое средство для облегчения состояния при нарушениях накопления мочи и опорожнения мочевого пузыря; эффективность новейшего альфа-блокатора (силодозина) сопоставима с таковой тамсулозина…».

УС: Post-hoc-анализ многоцентрового двойного слепого контролируемого исследования III фазы (955 рандомизированных пациентов с ДГПЖ, 12-недельный курс лечения силодозином в дозе 8 мг, тамсулозином в дозе 0,4 мг и плацебо [Montorsi F. Profile of silodosin. Eur Urol Suppl 2010;9:491–5, Corrigendum. Eur Urol 2011;59:315]) показал, что из использованных препаратов лишь силодозин достоверно уменьшал ноктурию – симптом, который существенно влияет на качество жизни пациентов.

Согласно новым данным, представленным на 29-м Конгрессе ЕАУ, ноктурия крайне негативно влияет на работоспособность и общее самочувствие. В исследовании ученые фиксировали количество пробуждений, продолжительность сна до первого пробуждения и потребность человека на следующий день отдохнуть – поспать среди дня. По данным, собранным при лечении более 8000 пациентов, ученые заключили: «чем чаще пациент встает среди ночи, тем хуже как общее самочувствие, так и свежесть ума, работоспособность и здоровье».

Причем, отмечают авторы, тем хуже себя чувствует пациент, чем короче был его сон до первого пробуждения. Сущность п роблемы в том, объясняют физиологи, что у человека нарушаются фазы сна, после чего он уже не может заснуть и вернуться к полноценному отдыху.

Профессор D. L. Bliwise из Emory University School of Medicine, комментируя эти данные, обратил внимание как на сложность диагностики первопричины, так и на распространенность ноктурии: около 77 % мужчин и женщин в возрасте 60–80 лет страдают от ноктурии и данные цифры – повод задуматься о любой возможности «уберечь» сон человека.

Г. Г. Кривобородов: Действительно, ноктурия в большей степени по сравнению с другими симптомами снижает качество жизни. Иными словами если имеет место ночное мочеиспускание 2–3 раза, которое не позволяет восстановить силы и отдохнуть, то это реальная проблема как для больного, так и для окружающих. Представьте себе водителя автобуса, пилота воздушного судна или хирурга, которые выполняют свою работу, не имея в течение ночи хорошего сна.

Любой препарат с доказанным положительным влиянием на ноктурию привлекает внимание урологов. Post-hoc-анализ вышеупомянутого исследования показал, что силодозин приводил к статистически значимому улучшению одновременно в отношении 3 симптомов: ноктурии, увеличенной частоты мочеиспускания и ощущения неполного опорожнения мочевого пузыря по сравнению с тамсулозином и плацебо. В этом же исследовании в числовом выражении силодозин, тамсулозин и плацебо уменьшали ноктурию (при оценке по шкале IPSS) на 0,9; 0,8 и 0,7 балла соответственно – силодозин улучшал ноктурию лучше по сравнению с тамсулозином количественно. Однако, я думаю, что для значимого и однозначного улучшения лечения ноктурии еще предстоит значительно поработать – как врачам, так и исследователям.

УС: Итак, полностью вылечить ноктурию пока невозможно, хотя выраженность этого симптома все-таки снижается… В таком случае, насколько значимы положительные эффекты суперселективности новых альфа-блокаторов?

Г. Г. Кривобородов: Симптомы улучшаются значительно, но в отношении струи мочи действие альфа-блокаторов достаточно скромное – Q max в среднем увеличивается на 2 мл / с, а хотелось бы, чтобы улучшение по этому показателю составляло 10 мл / с.

Нарушения эякуляции хоть и не сказываются значимо на комплаентности пациентов, но все-таки остаются недостатком всех селективных альфа-блокаторов. Еще с появлением тамсулозина стало понятно, что эякуляторные нарушения связаны с высокой альфа 1A-селективностью, сейчас научное сообщество признает: частота нарушений пропорциональна уроселективности альфа-блокатора. Как подтверждение – данные об использовании силодозина, который по селективности во много раз превосходит все альфа-блокаторы, в том числе и тамсулозин.

Профиль сердечной безопасности с появлением селективных альфа-блокаторов значимо улучшился, и, судя по данным клинических исследований, при приеме силодозина риски сердечно-сосудистых осложнений практически нулевые. Однако, имея все эти данные, нам, клиницистам, было бы интересно получить отдаленные результаты по сердечно-сосудистой безопасности. Пока что об отдаленных эффектах на сердечнососудистую систему мы можем судить только, наверное, по исследованию COMBAT, в котором показано, что при 4-летнем использовании комбинированной терапии (альфа-блокаторы и 5-АРИ) каких-либо значимых влияний на сердечно-сосудистую систему нет.

УС: К. Чеппл, генеральный секретарь ЕАУ, на прошедшем Конгрессе представил результаты Европейского клинического исследования IV фазы Silodosin in Real-life Evaluation (SiRE) (ClinicalTrials. gov Identifier: NCT01757769), цель которого – подтвердить в условиях «реальной практики» положительное соотношение риска и пользы, показанное в предшествующих двойных слепых рандомизированных исследованиях.

SiRE еще не окончено, однако набор пациентов завершен и специалисты готовы обсуждать общие предварительные результаты. В исследование включены более 1000 мужчин, проходящих лечение по поводу СНМП / ДГПЖ почти в 100 медицинских центрах Европы. Средний возраст пациентов составил 68 лет, baseline IPSS value – 18.9. Все пациенты получали лечение (силодозин 8 мг ежедневно) в течение 24 нед. СНМП оценивались с помощь опросников IPSS и ICS (International Continence Society); перед началом и окончанием терапии были заполнены FVC (Frequency-Volume Chart). Удовлетворенность пациента лечением исследователи оценивали с помощью анкеты PPSM (Patient Perception of Study Medication).

Каковы результаты? Более 77 % пациентов ответили на лечение, причем, по данным PPSM, почти 3 / 4 мужчин довольны эффектом. Наиболее распространенный нежелательный эффект – эякуляторные расстройства, ставшие причиной п рерывания лечения у 2,4 % пациентов. Следующие по распространенности нежелательные эффекты, о тмеченные при применении силодозина – это голово кружение (1,9 %), ЭД (1,5 %) и гипотензия (0,7 %). В общем, обращает внимание К. Чеппл, нежелательные эффекты стали причиной отказа от лечения почти 7,5 % мужчин.

Г. Г. Кривобородов: На эти данные стоит обратить внимание, ведь в отношении препаратов, которые необходимо использовать длительно или даже пожизненно, вопрос побочных эффектов едва ли не основной. Так, например, для некоторых холинолитиков, которые остаются препаратами первого выбора при гиперактивном мочевом пузыре, частота побочных эффектов составляет около 50 %. Приведенные цифры – 7,5 % в отношении отказа от лечения – свидетель ствуют о достаточно хорошей переносимости силодозина, хотя и, как справедливо отмечает в своем докладе К. Чеппл, чаще проявляются нарушения эякуляции.

УС: Насколько оправданно и целесообразно применение комбинированной терапии?

Г. Г. Кривобородов: Комбинированная терапия в настоящее время – это стандарт в лечении пациента с СНМП, и эффективность такой терапии высока. Но мы должны правильно трактовать результативность лечения: альфа-блокаторы – это в большей степени препараты скорой помощи. Если они работают у конкретного пациента, то к 4-й неделе мы будем наблюдать какое-то улучшение симптомов. Если мы говорим о 5-АРИ, то для получения видимого результата нам необходимо ждать минимум 3–6 мес, и только потом оценивать результат.

УС: Но есть мнение о том, что комбинированная терапия не всегда целесообразна. «Я считаю, что при лечении «типичного пациента» 5-АРИ добавляют незначительные преимущества, – г оворит Г. Лепор в интервью УС. – Чтобы предупредить 1 эпизод острой задержки мочи, вы должны пролечить 100 мужчин…».

Г. Г. Кривобородов: В рекомендациях Европейского и Американского профессиональных сообществ учтены данные исследования COMBAT и оно достаточно авторитетное, мы не можем ему не верить.

УС: Мирабегрон – агонист бета3-рецепторов, единственный в своем роде препарат, принципиально отличающийся от выше обсужденных силодозина и тамсулозина. Он не блокирует, а активирует а дренорецепторы. Мирабегрона пока нет в рекомендациях по СНМП / ДГПЖ, и в настоящее время отсутствуют исследования в популяции мужчин с ДГПЖ. Однако, по мнению докладчиков 29-го Конгресса ЕАУ, именно мирабегрон значительно изменит консервативную терапию СНМП.

Г. Г. Кривобородов: Да, исследований нет, и потребуется немало времени, чтобы получить достоверные данные и оценить роль препарата в лечении мужчин с СНМП и ДГПЖ. Но, что важно, препарат не действует на сократительную способность детрузора, поэтому он открывает большие перспективы – возможно его применение у больных ДГПЖ и наличием остаточной мочи.

УС: Возможна ли комбинация принципиально разных фармакологических субстанций – альфа-блокаторов и бета3-агониста?

Г. Г. Кривобородов: Повторюсь, необходимы клинические исследования. Но теоретически противоречий нет и, наверное, применение комбинации этих препаратов было бы целесообразным.

УС: По мнению Г. Лепора, одно из з начимых событий в консервативной терапии СНМП – это появление нового показания у ингибиторов ФДЭ-5. Каково Ваше мнение о наиболее значимых изменениях в терапии СНМП?

Г. Г. Кривобородов: Учитывая эффекты ингибиторов ФДЭ-5 на ткани уретры, простаты и детрузора, а также высокую распространенность СНМП и ЭД, препараты этой группы длительно исследовались в качестве возможного компонента при лечении СНМП. В конце 2011 г. FDA одобрило применение тадалафила 5 мг ежедневно для лечения мужчин с СНМП / ДГПЖ с сопутс твующими нарушениями эректильной функции или без них. Сейчас ЕАУ официально рекомендует ежедневное применение тадалафила в дозировке 5 мг для улучшения СНМП у пациентов с ДГПЖ и ЭД.

Действительно, по мнению многих экспертов, появление в рекомендациях нового препарата – значимое событие. Однако, к сожалению, в России тадалафил не так часто применяется для лечения СНМП. Более того, необходимо помнить, что на сегодня данные о применении ингибиторов ФДЭ-5 в лечении мужчин с СНМП ограничены сроком наблюдения в 12 мес. Думаю, что урологам важно и интересно получить данные о результативности длительного применения этой группы лекарственных средств и, кроме этого, необходимо расширить представление о возможностях комбинированного применения ингибиторов ФДЭ-5 с другими лекарственными препаратами.

УС: Какова роль ботулотоксина в лечении СНМП?

Г. Г. Кривобородов: Этот препарат одобрен для лечения больных с нейрогенной и идиопатической детрузорной гиперактивностью, т. е. – для лечения СНМП, которые появляются как у мужчин, так и у женщин. Ботулотоксин активно применяется в клинической практике для снятия ирритативных симптомов.

И если говорить о различных вариациях применения ботулотоксина, то мне они видятся достаточно интересными. Например, на прошедшем Конгрессе ЕАУ был представлен доклад, в котором ученые показали возможность применения ботулотоксина в инстилляциях, для чего исследователи использовали липосомы – липидные везикулы, пузырьки.

На мой взгляд, подобные направления более чем интересны для клинической практики. Ведь сейчас введение ботулинического токсина – это инъекции, которые требуют обезболивания, определенных инструментов и времени. Поэтому, если удастся найти такую формулу, которая будет обеспечивать длительный положительный результат после однократного введения ботулотоксина в мочевой пузырь посредством простой катетеризации, то это значительно упростит процедуру и реально расширит наши возможности в лечении больных с ирритативными СНМП.

От редакции

Клиницисты и ученые продолжают активно работать как с причинами СНМП, так и с терапевтическими возможностями. Пройдет немало времени, прежде чем положительные результаты получат не только ученые, но и пациенты. Надеемся, что юбилейный Конгресс ЕАУ в 2015 г. ответит на многие спорные вопросы.

Материал подготовила Алла Солодова, специальный корреспондент газеты «Урология сегодня»

0
Ваша оценка: Нет