You may login with either your assigned username or your e-mail address.
The password field is case sensitive.
Регистрация

Терапия кастрационно-рефрактерного рака предстательной железы: последние тенденции

Александр Викторович Говоров

К.м.н., доцент кафедры урологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова

alexgovorov@newmail.ru

В декабре 2013 г. продолжилась образовательная программа «Компетентный уролог 2013»: в формате пяти интернет-сессий, транслировавшихся в прямом эфире, прошел курс для специалистов по проблеме рака предстательной железы (РПЖ). Им руководил главный уролог Минздрава России, зав. кафедрой урологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова д.м.н., проф. Д. Ю. Пушкарь. Проект был поддержан Национальным интернет-обществом специалистов по внутренним болезням (сайт www.internist.ru) и компанией Janssen (pharmaceutical companies of Johnson & Johnson).

Участники заранее получили приглашения, и к просмотру трансляции организаторами было зарегистрировано более 4 тыс. подключений индивидуальных зрителей – врачей-урологов, онкологов, терапевтов, хирургов и пр. более чем из 40 городов России. Длительность просмотра передач большинством подключившихся участников составила более 60 мин.

Участники заранее получили приглашения, и к просмотру трансляции организаторами было зарегистрировано более 4 тыс. подключений индивидуальных зрителей – врачей-урологов, онкологов, терапевтов, хирургов и пр. более чем из 40 городов России. Длительность просмотра передач большинством подключившихся участников составила более 60 мин.

В ходе первой сессии были рассмотрены вопросы эпидемиологии, этиологии, патогенеза РПЖ. Были представлены данные мультицентрового международного исследования (опубликованные в 2013 г.), продемонстрировавшие высокую распространенность латентного РПЖ в РФ по данным аутопсии. При детальном патоморфологическом исследовании простат 220 мужчин в возрасте 20–80 лет, умерших по причинам, не связанным с РПЖ, аденокарцинома простаты была выявлена в 37,3 % случаев; при этом опухоли с суммой баллов по шкале Глисона ≥ 7 встречались почти в 25 % наблюдений. Это делает необходимым переосмысление понятий «клинически значимого» и «клинически незначимого» рака простаты в популяции тех стран, где скрининг РПЖ активно не проводится.

Трансляция в онлайн-режиме дает возможность вести диалог с залом. На вопрос зрителя, изменились ли взгляды на патогенез РПЖ, руководители курса ответили: «Да, новые данные о механизмах прогрессирования заболевания за счет влияния остаточных концентраций андрогенов наглядно демонстрируют почти «наркотическую зависимость» опухоли от андрогенов на всем протяжении жизни пациента».

Вторая сессия была посвящена диагностике и скринингу РПЖ с учетом полученных в последние годы результатов международных рандомизированных исследований European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) и Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial и рекомендациям медицинских ассоциаций относительно скрининга и раннего выявления РПЖ.

Участники рассмотрели показания и технику проведения трансректальной и трансперинеальной биопсии предстательной железы, были представлены данные о диагностической и прогностической ценности новых маркеров РПЖ – РСА3, изоформы простатспецифического антигена (ПСА) –2проПСА и индекса здоровья простаты (показателя PHI).

Третья сессия была посвящена современным методам лечения РПЖ – хирургическим, минимально-инвазивным, лучевым и лекарственным.

С использованием видеоматериалов из архива клиники подробно обсуждалась техника проведения робот-ассистированной лапароскопической радикальной простатэктомии при помощи системы DaVinci. Накопленный российский опыт применения робот-ассисти-рованной хирургии в урологии позволяет говорить об успешном внедрении роботической техники в клиническую практику, о преимуществах новых технологий над некоторыми традиционными методами оперативного лечения в урологии. Из минимально-инвазивных методик лечения РПЖ наиболее изученной является криоаблация предстательной железы, применяемая как для лечения всего органа, так и в виде фокальной терапии.

Участники онлайн-трансляции продолжили задавать вопросы.

– Часть мужчин после терапии агонистами лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ) имеют уровень тестостерона 20–30 нг / дл. Ваши рекомендации по контролю кастрационного уровня тестостерона?

– В настоящее время кастрационным уровнем тестостерона принято считать значение < 50 нг / дл (< 1,7 нмоль / л), хотя многие специалисты считают оптимальной цифру < 20 нг / дл. Контроль должен проводиться 1 раз в 3 мес (рекомендации EAU).

– Что Вы скажете о необходимости улучшения андрогенной депривации при РПЖ?

– Основная задача терапии распространенного РПЖ – блокада всех источников синтеза андрогенов (яички, надпочечники и собственно клетки опухоли предстательной железы). Исследованиями показано, что интракринный синтез тестостерона, т. е. в самой опухолевой клетке, – мощный стимулятор прогрессии опухоли.

– Каково Ваше отношение к эстрогенам в качестве лечения РПЖ?

– Эффективность эстрогенотерапии низкая, а количество и степень осложнений нивелируют положительное лечебное действие.

– Насколько продлевает жизнь химиотерапия при кастрационнорефрактерном РПЖ (КРРПЖ) с костными метастазами?

– Для ответа на этот вопрос стоит о братиться к результатам протоколов ТАХ 3271 и TROPIC2 (табл. 1).

Медиана общей выживаемости при использовании доцетаксела составляет 19,2 мес, а кабазитаксела – 15,1 мес; последовательное применение этих двух препаратов теоретически позволяет добиться медианы общей выживаемости около 3 лет. Но не все пациенты завершают лечение, многие прекращают терапию после возникновения выраженных нежелательных явлений. При прогрессировании опухоли после терапии доцетакселом не более 50 % пациентов продолжают лечение, многим из них проводится только симптоматическая терапия.

Наибольшее число специалистов приняло участие в четвертой сессии. Рассматривались роль гормональной терапии у больных РПЖ, причины и диагностика кастрационно-резистентного состояния, алгоритмы смены лекарственной терапии, оценивались обоснованность и эффективность применения различных новых групп препаратов.

Сегодня термином КРРПЖ обозначают этап развития рака простаты, характеризующийся прогрессированием опухолевого процесса на фоне сохраняющегося кастрационного уровня тестостерона (< 50 нг / дл) несмотря на продолжающуюся кастрационную терапию.

Таблица 1. Результаты протоколов ТАХ 327 и TROPIC

Исследование Общая
выживаемость,
мес
Время
до прогрессии,
мес
ТАХ 327
Митоксантрон + преднизолон
Доцетаксел 75 мг / м2 1 раз в 3 нед
Доцетаксел 30 мг / м2 1 раз в неделю
337
335
334
16,3
19,2
17,8
– 
– 
– 
       
Кабазитаксел 25 мг / м2 1 раз в 21-й день +  преднизолон 10 мг / сут
Митоксантрон 12 мг / м2 1 раз в 21-й день +  преднизолон 10 мг / сут
378
377
15,1
12,7
2,8
1,4

1Berthold D. R., Pond G. R., Soban F. et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer: updated survival in the TAX 327 study. J Clin Oncol 2008;26(2):242–5.

2de Bono J. S., Oudard S., Ozguroglu M. et al; TROPIC Investigators. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010;376(9747):1147–54.

– Каковы критерии прогрессирования КРРПЖ?

– Кастрационная резистентность – это понятие, не обязательно связанное с появлением метастазов. Критерии прогрессирования РПЖ, согласно определению The Prostate Cancer Clinical Trials Working Group (PCWG2, 2007), следующие:

  • прогрессия по уровню ПСА;
  • рентгенологическая прогрессия в мягких тканях или внутренних органах – измеряемые очаги;
  • появление более 2 новых очагов метастатического поражения костей;
  • прогрессия в ложе удаленной предстательной железы (для радикально пролеченных пациентов).

Кастрационную резистентность обсуждают, например, в таком случае: мы видим рост уровня ПСА, при этом пациент прошел через этап назначения агонистов ЛГРГ, затем антиандрогенов. У него кастрационный уровень тестостерона. После отмены антиандрогенов при трехкратном измерении ПСА с интервалом не менее 1 нед мы видим прирост ПСА на 50 % при исходном ПСА > 2 нг / мл. Основная задача – как можно раньше распознать это состояние и начать лечение.

Механизмы развития резистентности к кастрации не до конца изучены, но большинство исследователей подразделяют их на не связанные и связанные с воздействием на андрогеновые рецепторы, отводя при этом ведущую роль внегонадному синтезу андрогенов.

Было отдельно отмечено, что за последние 3–4 года максимальный прогресс достигнут в лечении именно метастатического КРРПЖ. В арсенале урологов и онкологов появились новые лекарственные препараты: кабазитаксел, сипулейцел-Т, деносумаб, альфарадин. Особого внимания заслуживают новые формы гормональной терапии при помощи ингибитора биосинтеза андрогенов – абиратерона ацетата (Зитига), а также нового антиандрогенного препарата – энзалутамида.

В целом андрогенная «ось регуляции» – одна из главных целей современных препаратов для лечения метастатического КРРПЖ. Задача врача – как можно раньше выявить кастрационную резистентность и продолжить при необходимости обоснованную гормональную терапию 2-й линии.

– Когда появляются показания для начала терапии метастатического КРРПЖ при отсутствии жалоб?

– Начинать лечение пациента необходимо до появления клинической симптоматики, в такой ситуации продолжение патогенетически обоснованной гормональной терапии сразу после регистрации кастрационной резистентности позволяет сохранить хороший функциональный статус, увеличить время до прогрессирования заболевания, назначения наркотических анальгетиков. Роль химиотерапии отодвигается на второй план.

– Имеются ли данные по применению абиратерона при КРРПЖ до химиотерапии?

– По результатам исследования эффективности абиратерона у больных КРРПЖ до проведения терапии таксанами (протокол COU-AA-301)3 применение абиратерона сразу после регистрации кастрационной резистентности позволяет отсрочить время до радиологического (на 16,5 мес) и биохимического (на 11,1 мес) прогрессирования, отложить время начала химиотерапии более чем на 2 года, сохраняя удовлетворительный функциональный статус пациента. Медиана общей выживаемости составила 35,3 мес (табл. 2).

Оптимальная последовательность применения новых лекарств у больных КРРПЖ является предметом активного изучения, в ряде случаев новые препараты – например, абиратерон в сочетании с преднизолоном – могут использоваться как до начала химиотерапии, так и при прогрессии заболевания после терапии таксанами.

– Каковы критерии положительного ответа при лечении КРРПЖ?

– Cтабилизация процесса. Важно отметить, что у больных КРРПЖ прогрессирование определяется не только повышением ПСА, но и изменением метастатических очагов – т. е. появлением 2 новых костных метастазов или увеличением измеряемых висцеральных метастазов в размере. Изолированный рост ПСА не всегда может служить критерием прогрессии и смены терапии.

Пятая сессия состояла из представления и обсуждения сложных клинических случаев – рассказывалось об установлении диагноза и выборе метода лечения у больных с рецидивом РПЖ после брахитерапии и HIFU-терапии, о возможностях хирургического лечения у пациентов с изолированным поражением лимфатических узлов после радикальной простатэктомии, о селекции больных и технике проведения фокальной терапии РПЖ.

Таблица 2. Эффективность абиратерона у больных КРРПЖ до проведения терапии таксанами (протокол COU-AA-301)

Параметр Абиратерон + 
преднизон
(n = 546)
Плацебо + 
преднизон
(n = 542)
р 
Медиана общей выживаемости, мес 35,3 30,1 0,0151
Время до радиологического прогрессирования, мес 16,5 8,2 < 0,0001
Время до радиологического прогрессирования, мес 26,5 16,8
< 0,0001
Медиана времени до ПСА-прогрессирования, мес 11,1 5,6 < 0,0001

– Когда нужно начинать лечение метастазов в кости при КРРПЖ, появившихся после удаления простаты, при отсутствии жалоб и нормальных данных лабораторных анализов и лишь при наличии изменений по данным магнитно-резонансной томографии? И нужна ли в такой ситуации сразу химиотерапия?

– Не стоит начинать лечение таких пациентов сразу с химиотерапии. Показано, что при отсутствии симптомов или минимальной симптоматике, отсутствии висцеральных метастазов, удовлетворительном функциональном состоянии целесообразно продолжить терапию, направленную на андрогенную ось регуляции: это позволяет добиться увеличения времени до прогрессирования, отсрочить назначение наркотических анальгетиков и время ухудшения функционального статуса, а также добиться улучшения выживаемости. Химиотерапия больным КРРПЖ может в целом ряде случаев назначаться позднее.

0
Ваша оценка: Нет