You may login with either your assigned username or your e-mail address.
The password field is case sensitive.
Регистрация

Возможности последовательной таргетной терапии. Разбор клинического случая

Мария Игоревна Волкова

К.м.н., с.н.с. отделения урологии ФГБУ «РОНЦ
им. Н.Н. Блохина» РАМН, ученый секретарь МРООУ

mivolkova@rambler.ru

Сегодня не приходится снова говорить о преимуществах таргетных препаратов, так как таргетная терапия неоспоримо является стандартом лечения метастатического почечно-клеточного рака (мПКР). В арсенале клиницистов имеется 7 таргетных препаратов с доказанной эффективностью в отношении мПКР, подразделяющиеся на 2 фармакологические группы (анти-VEGF и анти-mTOR). Возможного расширения перечня разрешенных к применению таргетных препаратов не произошло: тивозаниб был отклонен FDA, так как не показал преимущества в отношении увели чения общей выживаемости (ОВ) по сравнению с сорафенибом в исследовании III фазы TIVO-1.

Несмотря на то что у большинства специалистов уже имеется личный опыт проведения таргетной терапии, вопрос выбора препарата для первой и последующих линий лечения остается актуальным и требует взвешенной оценки индивидуальных факторов риска в каждом клиническом случае. Четких стандартов последовательной таргетной терапии пока нет ввиду отсутствия прямых сравнительных исследований между всеми агентами. Кроме того, результаты крупных протоколов могут быть достоверно экстраполированы только на пациентов со светлоклеточным гистологическим вариантом мПКР. Пациентам с менее распространенными гистотипами рака почки предлагается лечение в рамках клинических исследований или согласно алгоритмам, утвержденным при светлоклеточном раке почки. Основным эффектом таргетной терапии является стабилизация опухолевого процесса. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составляет от 6 до 12 мес в случае первой линии таргетной терапии и 4–6 мес – для второй линии после анти-VEGF-агентов. В 20 % случаев наблюдается первичная устойчивость к таргетному лечению. Поэтому именно последовательное использование таргетных препаратов позволяет максимально увеличить время до прогрессирования и возникновения осложнений, ассоциированных с раком почки, и увеличить ОВ.

Действие таргетной терапии имеет ограниченную продолжительность в связи с развитием резистентности. Для улучшения результатов лечения необходимо понимание молекулярных путей передачи сигнала, задействованных в развитии резистентности.

Изучение молекулярных механизмов развития лекарственной резистентности показало ее многофакторную этиологию. Так, «выскальзывание» опухоли из-под действия анти-VEGF-агентов может происходить за счет связывания с альтернативными лигандами VEGF, активации альтернативных проангиогенных сигнальных путей и уменьшения зависимости опухоли от VEGF, передачи сигнала через поддерживающие клетки (перициты) и др. Доказано, что определенную роль в росте и прогрессии опухоли играют клетки стромального микроокружения солидных опухолей. Например, клетки иммунной системы могут быть не только супрессорами, но и промоторами опухолевого роста. Состав клеток стромы также меняется в зависимости от стадии развития опухоли, и они принимают участие в росте первичной опухоли, ее инвазии и метастазировании.

Возможные алгоритмы проведения последовательной таргетной терапии, разработанные на основании результатов завершенных исследований III фазы, представлены в таблице. Назначая лечение, необходимо учитывать гетерогенность популяции больных мПКР по гистологическому строению опухоли, группе прогноза по критериям MSKCC, предшествующему лечению, распространенности заболевания, возрасту, статусу ECOG и характеру сопутствующих заболеваний. Особого внимания требует оценка профиля токсичности каждого препарата в зависимости от сопутствующей патологии и локализации метастазов с учетом возможной органной дисфункции. Сегодня попытаемся разобраться в последовательном лечении мПКР на конкретном клиническом примере и узнаем экспертное мнение к.м.н. Марии Игоревны Волковой.

Мнение эксперта

– Каков будет Ваш выбор в первой линии терапии в представленном клиническом случае?

– Согласно международным рекомендациям, вариантами выбора первой линии терапии у пациентов группы промежуточного прогноза являются пазопаниб, сунитиниб и комбинация бевацизумаба с ИФН. Непрямое сравнение результатов исследований III фазы указанных препаратов в первой линии показывает сопоставимые значения медианы ВБП. Сходные показатели эффективности диктуют необходимость подхода с учетом индивидуальных преимуществ агентов. Так, в исследовании COMPARZ пазопаниб при сравнении с сунитинибом характеризовался сопоставимой эффективностью при меньшем риске нежелательных явлений. Что касается комбинации бевацизумаба с ИФН, то в отсутствие результатов сравнительных исследований можно ожидать большую токсичность с учетом сочетанного использования двух лекарственных агентов. Однозначным преимуществом пазопаниба и сунитиниба является возможность перорального применения. Таким образом, пазопаниб в дозе 800 мг / сут может предоставить некоторые преимущества у данного пациента по сравнению с другими агентами.

– На Ваш взгляд, следует ли продолжать терапию сунитинибом в этом случае?

– С учетом тенденции к прогрессированию на фоне первой линии терапии сунитинибом и сохранения явлений токсичности несмотря на редукцию дозы, а также потенциально меньшей эффективности препарата в сниженной дозе, представляется правильным переход ко второй линии таргетной терапии. Возможными лечебными опциями во второй линии терапии после сунитиниба являются ингибитор mTOR эверолимус и ингибитор тирозинкиназы (ИТК) акситиниб. Оба препарата показали эффективность в отношении увеличения ВБП в исследованиях III фазы после анти-VEGF-агентов. Различие заключается в механизме действия и, как следствие, спектре побочных эффектов. Назначение препарата со сходным механизмом действия может быть ассоциировано с возможным развитием перекрестной резистентности между анти-VEGF-агентами. Кроме того, назначение альтернативного ИТК VEGFR увеличит риск кумулятивной токсичности, редукции дозы и перерывов в лечении. При непрямом сравнении результатов исследований AXIS и TARGET складывается впечатление о кумулятивной токсичности при последовательном назначении ИТК VEGFR. Напротив, в исследовании RECORD-1 частота перерывов в лечении и случаев редукции дозы была существенно ниже. По результатам RECORD-1 эффективность эверолимуса не зависела от вида и числа линий предшествующей анти-VEGF-терапии. ВБП после первой линии терапии ИТК VEGFR составила 5,4 мес при терапии эверолимусом против 1,9 мес в группе плацебо.

Учитывая наличие токсичности у данного пациента и необходимость редукции дозы, а также риск развития кумулятивной токсичности при продолжении терапии ИТК VEGFR во второй линии, следует ожидать преимущества от смены механизма действия путем перехода к mTOR-ингибитору эверолимусу. Результаты исследования RECORD-3 подтверждают эффективность эверолимуса именно при сунитиниб-резистентном раке почки, где суммарная ОВ достигает 32 мес.

Стандарты последовательной таргетной терапии при распространенном раке почки

Вариант ПКР Линия
терапии
Группа прогноза
MSKCC
Стандарт
(категория 1)
Альтернатива
(категория 2А)
Светлоклеточный Первая Хороший Сунитиниб
Бевацизумаб +
интерферон (ИФН)
Пазопаниб
Цитокины
Сорафениб
Промежуточный
Плохой Темсиролимус  
Вторая, после
цитокинов
Все Сорафениб
Сун
итиниб
Пазопаниб
Акситиниб
Темсиролимус
Бевацизумаб
Вторая, после
анти-VEGF
Все Эверолимус
Акситиниб
Сорафениб
Сунитиниб
Несветлоклеточный Любая   Нет стандарта  

Что касается такого значимого для эверолимуса побочного эффекта, как пневмонит при наличии у пациента метастазов в легкие, могу заметить, основываясь на личном опыте, что данное нежелательное явление при своевременном выявлении с успехом поддается коррекции глюкокортикоидами. Эверолимус в стандартном режиме – возможная лечебная опция.

– Будет ли оправдана смена механизма действия в случае длительного ответа на ИТК VEGFR в первой линии при минимальных явлениях токсичности?

– Да. Как показано в нескольких ретроспективных исследованиях, повторное назначение антиангиогенных препаратов у пациентов, получавших эверолимус при ИТК-резистентных опухолях, во время перерыва анти-VEGF-терапии возможно восстановление чувствительности опухоли к ИТК. Это нашло подтверждение и в данном клиническом наблюдении.

Материал подготовила Анна Маркова

0
Ваша оценка: Нет