You may login with either your assigned username or your e-mail address.
The password field is case sensitive.
Регистрация

Конгресс EAU: авангард науки и расширение географических границ

Андрей
Зиновьевич
Винаров

Д.м.н., проф., зам. директора по научной работе НИИ уронефрологии и репродуктивного
здоровья человека Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

avinarov@mail.ru

 

Анна
Сергеевна
Маркова

Врач-онколог отделения урологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН

Mark-An1@yandex.ru

Европейская и Российская ассоциации урологов обсуждают общие проекты и возможность проведения совместного конгресса в Москве. Ученые думают об «онкомирах», персонифицированной урологии и спасении «маркера, пострадавшего от собственного успеха». За событиями 28-го Конгресса EAU наблюдали корреспонденты газеты «Урология сегодня».

EAU: расширение границ

Количество членов Европейской ассоциации урологов (EAU) увеличилось с 1000 человек в 1996 г. до 17 729 в 2012 г. Ежегодно более 200 экспертов из разных стран принимают участие в работе над клиническими рекомендациями и обновлениями, которые переведены на многие национальные языки, в том числе на русский. К 2011 г. импакт-фактор журнала European Urology составил 8,493 (!), продемонстрировав лидирующее положение издания среди профессионального сообщества; в настоящее время показатель значимости и востребованности издания вырос до 10,476. Эти и другие цифры, качество проводимых конгрессов и география участников – индикатор значительных достижений профессиональной ассоциации, название которой уже не соответствует границам на карте.

«EAU открыта для сотрудничества и новых проектов, – заявил проф. Р.-А. Abrahamsson, генеральный секретарь Ассоциации, во время официальной встречи членов президиума Российского общества урологов (РОУ) и правления EAU. – Активный обмен информацией – одна из приоритетных задач EAU, которая объединяет национальные урологические общества Европы и активно взаимодействует со странами Азии и Латинской Америки». В период роста организации более тесное сотрудничество с Россией особенно важно для двух сторон, считает проф. Р.-А. Abrahamsson. Поэтому обсуждение сотрудничества, совместных проектов и перспектив взаимодействия EAU с российским профессиональным сообществом можно считать одним из знаковых событий 28-го Конгресса EAU, прошедшего в марте текущего года в Милане.

Интеграция EAU и РОУ

«Необходимо объединять урологическое сообщества по всему миру и тем самым поддерживать целостность и высокий научный уровень специальности «урология», – считает проф. Р.-А. Abrahamsson. – Это особенно важно в контексте попыток «захвата» некоторых разделов урологии другими специальностями». Россия – не исключение, отметили участники переговоров. В нашей стране отмечаются некоторые тенденции к перераспределению «урологических проблем»: недержание мочи у женщин «тянут на себя» гинекологи; эректильную дисфункцию и вторичный гипогонадизм – андрологи и эндокринологи; химиотерапевты хотят получить исключительные права на ведение больных раком простаты и таргетную терапию больных раком почки.

Основной курс – на науку и образование! Именно эти составляющие особенно важны, что связано с появлением современных технологий и новых лекарственных препаратов, отметил проф. Р.-А. Abrahamsson. Согласившись с приоритетными направлениями, главный уролог РФ проф. Д.Ю. Пушкарь отметил, что в России сдерживающими факторами развития науки остаются как законодательные ограничения по работе с биоматериалами, так и отсутствие четких стандартов лечения, стандартизированных электронных баз данных и наличие языкового барьера. Прямое выделение средств из государственного бюджета уже в прошлом, в настоящее время осуществляется переход на систему грантового финансирования на конкурсной основе, обратил внимание проф. Д.Ю. Пушкарь. Стоит отметить, что при должном контроле со стороны государства система грантового финансирования позволит выделять деньги на реализацию стоящих и важных передовых проектов, ограничив при этом возможности нецелевого расходования средств, выделенных на научные исследования. «В России основными научными базами являются академические университетские единицы», – заметил главный уролог, отметив, что они-то и дают реальную возможность изменить систему российского последипломного образования.

Продолжая обсуждение вопросов образования, проф. П.В. Глыбочко рассказал о новом формате обучения и современных образовательных возможностях для студентов и врачей, которые внедряются в Первом МГМУ им. И.М. Сеченова. «Это и лапарои эндоскопические центры мануальных навыков, в том числе с использованием моделей животных, проект «виртуальная клиника» и другие проекты», – рассказал профессор, отметив важность совместных исследовательских проектов и двусторонней интеграции с наличием в управленческом аппарате организаций представителей каждой стороны.

EAU активно разрабатывает и реализует образовательные программы, заметили участники обсуждения. Так, только в рамках конференций и съездов EAU ежегодно проводит более десятка различных курсов, тренингов и мастер-классов. Существует отдельная стипендиальная программа, финансируемая из бюджета EAU и позволяющая молодым специалистам-урологам стажироваться за рубежом с максимальным сроком до 1 года. Обучающие программы проводятся в том числе и за пределами Европы, и Россия может быть одной из образовательных площадок, отметили участники обсуждения. Так, недавно EAU организовала информационный проект для пациентов, в котором могут принять участие и неевропейские страны. Перевод и добавление контента сделают доступным данный информационный ресурс для большего количества пациентов и их родственников по всему миру.

Продолжая выступление, проф. О.Б. Лоран согласился с необходимостью дополнения и совершенствования системы последипломного образования, перехода к системе непрерывного профессионального образования. «Возможно, благодаря таким преобразованиям мы сможем увеличить срок резидентуры по специальности «урология», получим возможность контролировать знания, создадим балльно-рейтинговую систему оценки и усовершенствуем программу подготовки специалистов-урологов», – понадеялись представители российского профессионального сообщества. Сотрудничество с EAU поможет в осуществлении этих задач.

В ходе встречи было принято решение о необходимости детального обсуждения конкретных возможностей участия России в деятельности EAU. Одним из ближайших знаковых совместных проектов должно стать проведение Конгресса РОУ (Москва, 2015) с расширенным участием профессоров EAU (от 50 до 100 человек), лекциями, мастерклассами, дискуссиями и образовательными курсами. Организации данного мероприятия была посвящена встреча с P.-A. Abrahamsson и Christopher Chapple, прошедшая в Сан-Диего в мае 2013 г.; в дальнейшем будут проводиться переговоры непосредственно с ответственными представителями соответствующих подразделений.

О жертве собственного успеха

Целесообразность скрининга по простатспецифическому антигену (ПСА) – один из спорных и проблематичных вопросов современной урологии. На Конгрессе EAU антиген оказался в центре внимания: специалисты обсуждали экономическую и клиническую целесообразность использования как ПСА, так и дополнительных (!) маркеров рака предстательной железы (РПЖ), рациональную тактику ведения пациентов с РПЖ или высоким риском заболевания, возможности мониторинга РПЖ по ПСА и прогностическую ценность «вторичных» маркеров.

«Скрининг по ПСА стал жертвой своего собственного успеха, – считает доктор Stacy Loeb (Department of Urology, New York University). – Распространенность метастатических стадий заболевания и канцерспецифичной смертности среди пациентов с РПЖ снизилась, но появилась проблема чрезмерного лечения. Похоже, что каждая статья об РПЖ заканчивается пожеланием иметь в клинической практике более надежный маркер, позволяющий избежать ненужных биопсий и излишнего лечения».

Дело не в ПСА, а в том, как он используется и как трактуются результаты анализов, уверены специалисты. «Эффект ПСА-скрининга зависит от того, как проводится скрининг и в какой популяции », – говорит Dr. Jonas Eigar Hugosson (University in Sweden), представивший результаты исследования ERSPC (European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer), подтвердившего целесообразность скрининга.

«ПСА – один из основных компонентов, необходимых для своевременного выявления РПЖ. Маркеры и системы маркеров, конкурирующие с привычным ПСА, уже присутствуют в клинической практике, и их необходимо использовать для оптимальной и своевременной диагностики РПЖ», – таков был основной посыл дебатов вокруг антигена, «пострадавшего от собственного успеха».

Какие маркеры обсуждали? Например, процент свободного ПСА или [–2]проПСА, которые секретируются в зоне наиболее вероятного расположения опухолей и помогают дифференцировать доброкачественные и злокачественные новообразования простаты. Вспомнили участники конгресса и о плотности ПСА – показателе, достоверно связанном с агрессивностью РПЖ и используемом для увеличения точности диагностики РПЖ у мужчин с большим объемом простаты. Упомянули и скорость ПСА – показатель, коррелирующий с высоким риском РПЖ и имеющий большое значение при наблюдении за пациентами и принятии решения о проведении биопсии.

«Каждый из этих маркеров имеет ключевые недостатки – например, необходимость проведения трансректального ультразвукового исследования, длительного наблюдения или многократного измерения. Иначе говоря, не всегда и не все пациенты могут пройти соответствующее обследование», – отметили участники конгресса. Пожалуй, именно поэтому наибольшее внимание специалисты уделили индексу здоровья простаты (Phi, prostate health index), получаемому при объединении показателей ПСА, свободного ПСА и [–2]проПСА в одну расчетную формулу, т. е. вычисляемому по результатам одного (!) анализа и без дополнительных медицинских манипуляций. «Каждый отдельный компонент индекса осмыслен, появление Phi соответствует общей идее не искать новые маркеры, а рационально использовать имеющиеся», – говорят участники конгресса, демонстрируя результаты использования Phi в клинической практике.

Massimo Lazzeri, приводя данные исследования PROMEtheus (PRO-psa Multicentric European Study) project и данные более 1000 пациентов, показал, что [–2]проПСА и Phi более точны и имеют значительную диагностическую ценность при использовании у мужчин с семейной историей РПЖ. Он же опубликовал данные, согласно которым Phi имеет достаточную корреляцию с показателем по системе Глисона и, соответственно, имеет ценность для принятия решения о проведении биопсии и определения заболевания с суммарной оценкой по Глисону ≥ 7.

«Использование Phi помогает избежать ненужных биопсий и при этом не повышает (а в ряде случаев и снижает (!)) общую стоимость медицинского обслуживания, –продолжает другой участник конгресса, сопоставляя данные клинической практики и счетов по оказанию медицинской помощи. – При использовании Phi стоимость медицинской помощи одному пациенту снижается на 40–100 евро, что в рамках даже нашей страны (Франции) – в пересчете на 60 000 ежегодно обследуемых мужчин – составляет значительную экономию». В США, например, общий «ежегодный счет» на всех мужчин, прошедших скрининг по ПСА, превышает 3 млрд долларов.

Группа H.G. Lilja представила данные по использованию несколько схожего комплекта маркеров, известного под названием four-kallikrein panel. «Калликреиновый микс» от коллектива доктора H.G. Lilja состоит из ПСА, fПСА, интактного ПСА и калликреинсвязанной пептидазы. По данным авторов, использование four-kallikrein panel позволяет дифференцировать РПЖ низкого и высокого риска. «До 50 % пациентов, прошедших радикальную простатэктомию, должны были быть включены в группу активного наблюдения », – делает вывод H.G. Lilja, проанализировавший истории болезни почти 400 пациентов, получивших лечение по поводу РПЖ в период с 1994 по 2004 г.

По результатам международных и независимых исследований, four-kallikrein panel эксперты признают «многообещающей». Однако в отличие от Phi она еще не коммерциализирована, из-за чего больший интерес вызывает все-таки у исследователей, а не у врачей.

В качестве дополнительных и персонифицированных методов скрининга РПЖ исследователи International Cancer Genome Consortium предлагают использовать данные ДНК-анализа. Однако, отмечают докладчики, несмотря на наличие достаточных данных о связи некоторых мутаций с агрессивностью РПЖ, сложность представляет разнородность клеточной популяции новообразования.

Резюмируя же обсуждение «пострадавшего» антигена, участники конгресса призывают не создавать для ПСА «осадное положение», а грамотно и корректно использовать существующие маркеры, их комбинации и возможности ДНК-тестирования.

О персонификации и онкомирах

Фармакогенетика – наука, изучающая роль генетических факторов в формировании фармакологического ответа организма на лекарственные средства, – оказалась в списке самых востребованных и интересных тем Конгресса EAU.

Как выбрать оптимальную схему лечения для онкоурологического пациента? Как определить риск метастазирования опухоли на ранних стадиях заболевания и, соответственно, сделать выбор в пользу радикального или органосохраняющего лечения? Как, не начиная терапию, выявить пациентов, не отвечающих на тот или иной химиотерапевтический препарат? Этим вопросам были посвящены секции, объединяющие клинические, но в большей мере все-таки фундаментальные исследования. Маркеры эффективности терапии или агрессивности заболевания нашлись практически для каждого органа мочеполовой системы.

Метилирование (methylation) – химическая модификация, реакция добавления метильных групп (CH3) на специфические сайты белков, ДНК и РНК. Проанализировав образцы мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (РМП), B. Stubendorff обнаружил различия в статусе метилирования ДНК у метастазирующих и неметастазирующих опухолей: «Комбинация генов KISS1R, CSAD и SEPT9, с уровнем экспрессии которых связана интенсивность пролиферации и миграции клеток, может быть использована в качестве маркерной панели для определения риска метастазирования опухоли на ранних стадиях заболевания». В исследовании доктора P.M.S. Gurung ученые приходят к выводу, что генетический анализ может быть использован для прогнозирования эффектов лучевой и химиотерапии: «Гены, вовлеченные в ответные реакции повреждения ДНК, – ERCC1 и AIMP3 – являются важными медиаторами восстановительного процесса после химиои лучевой терапии и могут быть использованы для персонифицированного подхода при лечении РМП».

Исследователи из Kagoshima University (Япония) для персонифицированного подхода предлагают использовать микроРНК – некодирующие короткие цепочки РНК, регулирующие работу «смысловых» генов. Онкомиры (oncomirs) – так называются микроРНК (miRs), нарушение экспрессии которых способствует опухолеобразованию. Многочисленные независимые исследования уже подтвердили важную роль онкомиров в формировании РМП; японские онкологи и молекулярные биологи показали, что микроРНК-145 действует как онкосупрессор, регулируя работу десятков генов и 16 молекулярных путей, вовлеченных в процессы межклеточной адгезии, миграции, пролиферации, апоптоза и другие взаимодействия. В качестве дополнительного подтверждения ученые обнаружили снижение активности микроРНК-145 в опухолевых клетках мочевого пузыря. «Необходимы более многочисленные исследования регуляторных РНК, которые позволят лучше понять процессы онкогенеза мочевого пузыря и, соответственно, найти более эффективные способы терапии», – заключают ученые, перечислив полтора десятка генов, «сломавшихся» из-за единственной крошечной РНК.

Логичным продолжением можно считать доклад австралийских ученых, показавших диагностическую ценность анализа онкомиров в моче. Из 18 микроРНК, по литературным данным, имеющих нарушения экспрессии при РМП, 4 молекулы (miR34a, miR205, miR16, miR200c) были ассоциированы с рецидивом РМП. «В настоящее время мы перепроверяем полученные результаты на другой когорте пациентов», – сообщили ученые, высказав предположение, что «анализ мочи на онкомиры» в скором времени может стать рутиной в практике онкоурологов.

Эпигенетические изменения исследователи нашли и в клетках мышечно-инвазивного РМП у пациентов, не отвечающих на терапию цисплатином. «Мы обнаружили биомаркер,

Аналогичные биомаркеры – различные микроРНК и изменения в профиле метилирования нуклеиновых кислот – ученые обнаружили и в опухолевых клетках других органов мочеполовой системы. Однако, отмечают исследователи, в большинстве случаев маркеры должны быть верифицированы с использованием более многочисленных когорт пациентов.

Регенеративная урология

Эффективность фармакологического подхода зачастую бывает недостаточной, поэтому методы регенеративной медицины могут быть прорывом в лечении большинства урологических патологий.

Урологи (в том числе и российские) уже используют клеточные технологии для восстановления уретры при гипоспадии и травмах полового члена, увеличения микропениса, восстановления мышечной ткани сфинктеров и выращивания полых органов – в том числе мочевого пузыря. Fabio Castiglione и исследователи из Бельгии, Италии и США представили результаты экспериментального лечения болезни Пейрони стволовыми клетками, полученными из жировой ткани человека, – ADSC. Двадцать семь крыс линии Спрег-Доли (Sprague-Dawley) проходили «лечение» по разным схемам (с использованием стволовых клеток или без них), после чего ученые проверяли эректильную функцию животных и кровоснабжение органа; проводили гистологическое исследование тканей. «Клеточная терапия, использованная в экспериментальном лечении в острой фазе болезни Пейрони, предотвращает фиброз и эластоз туники», – заключили ученые, пообещав продолжить работу.

Yun Seob Song из Soonchunhyang University School of Medicine рассказал о возможностях использования мезенхимальных стволовых клеток (МСК) для восстановления эректильной функции при травме спинного мозга. В этом исследовании, проведенном также на крысах линии Спрег-Доли, ученые обнаружили восстановление нервной и мышечной ткани, появление факторов роста и улучшение эректильной функции.

Были доклады и об использовании различных стволовых клеток (унипотентных предшественников миоцитов, ADSC и МСК) для восстановления стенок и сфинктера мочевого пузыря. Однако перспективное направление стало для участников конгресса не просто интересным, но и спорным. Как выделить и достоверно идентифицировать необходимую популяцию клеток, почему не все результаты воспроизводимы и чем обоснован выбор источника клеточного материала? Подобные вопросы появлялись после каждого доклада и, кажется, заслуживали того, чтобы посвятить им отдельный конгресс по регенеративной урологии или, как минимум, выделить в отдельную секцию.

О молекулах

«Раскрывая тонкости терапевтического эффекта, мы лучше понимаем патогенез заболевания», – акцентировали внимание докладчики, рассказывая об исследованиях, связанных с механизмами действия препаратов.

Исследователи из Stanford School of Medicine представили новый mTOR-ингибитор, уже дошедший до стадии доклинических испытаний, с «кодовым названием» INK128. «Единственным препаратом, одобренным в качестве первой линии терапии метастатического почечно-клеточного рака с неблагоприятным прогнозом, является темсиролимус (Temsirolimus) – селективный ингибитор фермента mTOR-киназы, – докладывают стэнфордские ученые. – Имея скромные показатели по улучшению выживаемости, темсиролимус ведет к быстрому развитию резистентности. Новый класс mTOR-ингибиторов mTORKinhibits позволяет оказывать более эффективное воздействие на мишень». В эксперименте, используя опухолевые клетки пациентов и иммуносупрессированных мышей, ученые продемонстрировали большую эффективность новой молекулы в сравнении с темсиролимусом.

Другой ингибитор mTOR – эверолимус – уже зарекомендовал свою эффективность у больных раком почки (2-я линия таргетной терапии) и с успехом применяется в мире и в России. Теперь же препарат зарегистрирован и для лечения ангиомиолипомы (АМЛ) почки при туберозном склерозе (ТС).

Эверолимус – это пероральный ингибитор mTOR-пути с удобным режимом приема: 1 таблетка 1 раз в день. Как известно, комплекс mTOR регулирует 3 ключевых процесса клетки: рост, метаболизм и ангиогенез. Поэтому эверолимус обеспечивает тройной эффект воздействия на опухоль (в отличие от ингибиторов тирозинкиназ, которые действуют только на ангиогенез).

Согласно последним результатам клинических исследований, применение ингибиторов mTOR у больных ТС может быть целесообразным: у 50 % больных АМЛ сокращаются на 50 %, а у 80 % больных АМЛ сокращаются на 30 % (подробнее читайте в газете «Урология сегодня» № 4, 2012). Данные предшествующих исследований (анализ плазматических ангиогенных биомаркеров) дают основание полагать, что эверолимус обладает антиангиогенными свойствами, докладывают ученые. Они – исследователи из Германии, Франции, США и Великобритании – представили на Конгрессе EAU данные о предиктивной ценности ангиогенных маркеров у пациентов с АМЛ, продемонстрировав тем самым, что для эффективной консервативной терапии АМЛ можно правильно подбирать пациентов. В исследовании третьей фазы для лечения пациентов со спорадической или ТС-ассоциированной формой АМЛ был использован эверолимус. «Все пациенты, пролеченные эверолимусом, имели значительный отклик, – сообщают ученые. – Однако пациенты с низким уровнем коллагена IV типа (col IV) откликались на лечение гораздо лучше. Значительную корреляцию с лечебным эффектом имели и некоторые другие маркеры, в основном VEGF». И все-таки, обращает внимание докладчик, полученные результаты необходимо перепроверить и утвердить.

Продолжая разговор о резистентности, ученые из Kobe University Graduate School под руководством доктора H. Miyake рассказали об эксперименте in vitro с почечно-клеточным раком. Постоянно увеличивая дозу сунитиниба, японские ученые получили резистентную линию опухолевых клеток и описали механизм (!) развития резистентности. Согласно полученным результатам, резистентность почечно-клеточного рака к сунитинибу можно предупредить, используя «антидот» – молекулу, блокирующую фосфорилирование киназ. Доктор K. Harada из того же университета рассказал о параллельном эксперименте, связанном с резистентностью почечно-клеточного рака к темсиролимусу: получив резистентную линию по аналогичному методу, группа K. Harada тоже описала молекулярный путь развития устойчивой к темсиролимусу линии. Правда, фармакологические способы предупреждения резистентности K. Harada пока не предложил.

В общем, секции и исследования, касающиеся фармакологических субстанций, в подавляющем большинстве случаев отличались аккуратностью и высоким качеством проведения эксперимента. Единственным недостатком можно считать лишь небольшое количество образцов, использованных в исследованиях. Но надо отдать должное – ни один из докладчиков не утверждал, что описанный механизм или некий молекулярный путь стопроцентно связан с тем или иным лечебным эффектом и «обжалованию не подлежит». Напротив, докладчики обращали внимание на необходимость верифицировать полученные данные и приглашали к сотрудничеству заинтересованных ученых.

P.S.

Рассказать обо всех интересных, ценных и интригующих данных на страницах одного издания невозможно. Наш выбор основан исключительно на личном интересе журналистов газеты «Урология сегодня», наблюдавших за конгрессом и дебатами между докладчиками. Некоторые данные, заслуживающие большего внимания, мы постараемся рассмотреть и обсудить в следующих выпусках газеты «Урология сегодня» совместно с исследователями и ведущими специалистами.

Редакция газеты «Урология сегодня»

благодарит компанию «Пфайзер»

за активное участие в подготовке материала

0
Ваша оценка: Нет