You may login with either your assigned username or your e-mail address.
The password field is case sensitive.
Регистрация

Ангиомиолипома: таргетные препараты vs хирургическое мастерство

Мария Игоревна Волкова
К.м.н., с.н.с. отделения урологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, ученый секретарь МРООУ

mivolkova@rambler.ru

Несколько месяцев назад FDA одобрило препарат, применимый для лечения ангиомиолипом (АМЛ), ассоциированных с наследственными генетическими мутациями. Кому понадобятся одобренные FDA таблетки и смогут ли они заменить руки хирурга?

- Что такое АМЛ и как часто урологи сталкиваются с ними?

- АМЛ - это редкая доброкачественная опухоль, происходящая из мезенхимальной ткани. АМЛ могут встречаться практически в любых органах - в печени, матке, головном мозге, влагалище. Половой член, семенной канатик или носовая полость - тоже не исключения. Но чаще всего это новообразование обнаруживается в почках. Если говорить об эпидемиологических данных, то из всех доброкачественных новообразований почек около 95 % - это именно АМЛ.

Около 80 % АМЛ почки встречаются спорадически, а остальные 20 % - в сочетании с наследственным заболеванием - туберозным склерозом (ТС). Изолированная АМЛ почки (спорадическая) чаще бывает солитарной, а согласно нашим исследованиям, проведенным на базе РОНЦ им. Н.Н. Блохина, у женщин спорадические формы АМЛ встречаются в 10 раз чаще, чем у мужчин.

- Есть ли принципиальные различия между спорадическими и ассоциированными с ТС АМЛ почки?

- Спорадические АМЛ, как правило, одиночны, небольшого размера, поражают 1 почку. У пациентов с ТС АМЛ двусторонние и более крупные, в том числе достигающие гигантских размеров - 30-40 см в диаметре. С точки зрения генетической подоплеки причины АМЛ при ТС более или менее ясны. Так, известно, что ТС - это аутосомно-доминантное генетическое заболевание с широким спектром клинических проявлений (при ТС могут поражаться все органы, за исключением скелетной мускулатуры, периферических нервов и спинного мозга). Ключевую роль играют 2 гена - TSC1 и TSC2. Мутации генов связаны с дерегуляцией mTOR (белковый комплекс, участвующий в ряде внутриклеточных цепей передачи сигнала, в том числе задействованных в процессах опухолевого роста и ангиогенеза).

Специфичных для спорадических АМЛ мутаций не описано: о наличии мутации говорят, если она найдена более чем в 50 % образцов тканей. Однако по данным некоторых исследователей, в 10 % случаев при АМЛ, не ассоциированных с ТС, выявляется мутация в гене TSC2, при этом альтераций в TSC1 не обнаружено. Несмотря на многочисленные попытки, выявить другие мутации, характерные для спорадической формы АМЛ, пока не удалось.

- То есть на настоящий момент нет сомнений, что АМЛ связаны с мутациями, верно?

- Да, и, соответственно, нет сомнений в опухолевой природе АМЛ. Хотя многие исследователи расценивают АМЛ как гамартому, т. е. опухолевидное образование, возникающее как результат нарушения эмбрионального развития различных органов и тканей, и состоящее из тех же клеточных элементов, что и орган или ткань, где оно возникло, но получивших несколько иное направление дифференцировки. В отличие от истинного новообразования, гамартомы поликлональны и в них не обнаруживаются генетические альтерации.

- Чем АМЛ отличается от других опухолей, каковы гистологические характеристики АМЛ?

- АМЛ, как правило, не проявляется до того, пока не достигнет достаточных размеров. Опухоли размером более 4 см склонны к спонтанным разрывам с развитием забрюшинного кровотечения. Именно эта особенность отличает АМЛ от других злокачественных и доброкачественных новообразований почек.

Гистологически АМЛ представлена гладкомышечными волокнами, толстостенными кровеносными сосудами и зрелой жировой тканью в различных количественных соотношениях. В большинстве случаев в АМЛ преобладает жировая ткань, что позволяет практически безошибочно диагностировать опухоль без морфологической верификации. Поэтому ведущую роль в диагностике АМЛ играет сочетание ультрасонографии, при которой выявляются гиперэхогенные образования, и компьютерной томографии (КТ), определяющей денситометрические показатели опухоли, соответствующие жировой ткани.

- То есть нет необходимости проводить биопсию, верно?

- Утверждение верно для большинства случаев. Но в некоторых ситуациях без биопсии не обойтись. По данным, полученным в нашем отделении на основе анализа случаев АМЛ, в 15 % наблюдений точно установить диагноз почечной АМЛ до операции оказалось невозможным.

Трудности диагностики, как правило, связаны с маленькими размерами опухоли, низким содержанием жировой ткани, кровоизлияниями, нетипичным агрессивным ростом АМЛ, множественным опухолевым поражением почек или редким гистологическим вариантом (эпителиоидный тип АМЛ).

Например, при преобладании мышечных элементов в опухоли при стандартном обследовании жировые включения могут не определяться. В этом случае АМЛ представляет собой изоэхогенное мягкотканное образование - возникает необходимость дифференциации с почечно-клеточным раком, так как клинически различить АМЛ и рак почки в подобном случае невозможно.

Затруднения в диагностике также могут вызвать кровоизлияние в опухоль или забрюшинное кровотечение при разрыве АМЛ, так как кровь в таких случаях маскирует жировую ткань. АМЛ в подобных случаях представляет собой эхонеоднородное образование с нечетким, неровным контуром с жидкостными включениями, визуализируемыми при УЗИ; КТ-картина АМЛ при ее разрыве и кровотечении разнообразна и неспецифична.

Наличие жировой ткани в целом является патогномоничным признаком АМЛ. Однако следует учитывать, что жировой компонент может присутствовать и в других опухолях почки: опухоли Вильмса, тератоме, липосаркоме. Более того, описаны случаи почечно­клеточного рака с содержанием жировых включений в опухоли.

- Какой тип клеток играет наиболее важную роль в патогенезе заболевания, может ли АМЛ метастазировать?

- В АМЛ все 3 ростка размножаются, нет понятия «зрелая» и «незрелая» опухоль. Для АМЛ нехарактерно метастазирование или местно-деструирующий рост. Однако описаны казуистически редкие случаи метастазирования АМЛ в регионарные лимфатические узлы или распространения опухоли в просвет почечной вены.

Один из уникальных случаев мы наблюдали в РОНЦ им. Н.Н. Блохина - в нашем отделении лежала больная, у которой случайно была выявлена АМЛ, распространившаяся на почечную вену и нижнюю полую вену. Опухолевый тромб своим верхним концом достигал правого предсердия и входил в него на 3 см. Но такие случаи, повторюсь, казуистически редки.

- Какова тактика лечения пациентов с АМЛ?

- Принципиально, рассматривая возможности лечения любого заболевания, мы должны оценивать соотношение риск - польза. Учитывая доброкачественный характер опухоли, формально ее можно было бы и не трогать.

Однако при местно-инвазивном росте с тромбозом почечной и нижней полой вен оперативное лечение показано из-за риска тромбоэмболических осложнений, а также возможной злокачественной природы тромба при сочетании АМЛ с почечно-клеточным раком. Хотя и существует мнение, что при почечной АМЛ с тромбозом почечной и нижней полой вен от хирургического лечения следует воздержаться, мы считаем, что опухолевый тромб в нижней полой вене - это абсолютное показание к оперативному вмешательству. Дело в том, что в такой ситуации есть риск развития тромбоэмболии легочной артерии.

Так как АМЛ имеет достаточно хрупкую структуру, то при больших размерах у опухоли появляется склонность к разрывам. Она может разорваться из-за минимального физического воздействия или незначительной травмы - кровотечения могут быть жизнеугрожающими. Поэтому опухоли размерами менее 4 см наблюдают, а более - уже оперируют. Учитывая доброкачественность опухоли, вне зависимости от размера опухоли, мы стараемся делать органосохраняющие операции: даже если размер опухоли достигает, например, 20 см. Стоит отметить, что технически резекция почки при АМЛ - достаточно сложная операция, поскольку АМЛ может распадаться во время вмешательства.

- Высок ли риск рецидива после радикального лечения АМЛ?

- Доброкачественные опухоли, в том числе и АМЛ, не рецидивируют. Поэтому основная наша задача - это избавить человека от риска кровотечения.

С другой стороны, есть данные о моноклональности АМЛ; на неопластическую природу косвенно указывают случаи местно-инвазивного роста, сосудистой инвазии и поражения лимфатических узлов. Эти факты могут свидетельствовать о потенциальной злокачественности этого вида опухолей.

- В каких случаях применяется ангиоэмболизация, насколько оправданно использование этого метода?

В целом пациента с АМЛ можно раз и навсегда избавить от опухоли, поэтому я не считаю необходимым применять ангиоэмболизацию, если есть возможность провести радикальное лечение. Ангиоэмболизация оправданна при неоперабельных опухолях - для того, чтобы ограничить поступление питательных веществ в новообразование. Однако стоит помнить, что эмболизация не убивает опухоль, а ограничивает питание. Более того, у каждого организма есть механизмы адаптации к тем или иным жизнеугрожающим состояниям. В случае с онкологическими заболеваниями адаптационные механизмы работают не на пользу всему организму: при ангиоэмболизации развивается ишемия, и у организма срабатывают компенсаторные механизмы - активизируется местный ангиогенез, в зоне ишемии появляются новые капилляры, снабжающие опухоль необходимыми веществами.

Ангиоэмболизацию в некоторых клиниках проводят в предоперационный период - для предотвращения обильных кровотечений при хирургическом удалении опухоли. Лечить же АМЛ методом ангиоэмболизации нет необходимости, потому что ангиоэмболиза- ция приводит к инфаркту и, как следствие, развивается болевой синдром, асептическое воспаление и т. д.

- Есть ли данные о медикаментозном лечении АМЛ?

- Данные о медикаментозной терапии пока что относятся только к пациентам, у которых АМЛ ассоциирована с наследственным заболеванием - ТС. Недавно FDA (США) разрешило для применения при АМЛ, ассоциированной с ТС, таргетный препарат Афинитор - ингибитор mTOR (мишень рапамицина млекопитающих). В начале мая препарат зарегистрирован в России.

Дело в том, что 70-80 % больных ТС имеют почечные АМЛ. Как правило, опухоли почек у данной категории пациентов множественные, двусторонние, могут достигать значительных размеров, что зачастую не позволяет рассчитывать на успех органосохраняющих операций.

Мутации генов TSC1 и TSC2 ассоциированы с дерегуляцией mTOR (белковый комплекс, участвующий в ряде внутриклеточных цепей передачи сигнала, в том числе задействованных в процессах опухолевого роста и ангиогенеза). В связи с этим mTOR - потенциальная мишень для лекарственного воздействия при АМЛ, ассоциированных с ТС. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включившем 118 больных, пациентов (3-34 года) рандомизировали в соотношении 2:1 на терапию Афинитором или получение плацебо (до 48 мес). В случае роста опухоли допускался перевод больных из группы плацебо на терапию Афинитором. У всех пациентов были двусторонние опухоли, в 40 % случаев ранее проводилось лечение по поводу кровотечений. У 42 % больных в группе Афинитора зарегистрировано уменьшение размеров опухоли, которое сохранялось как минимум 5 мес после окончания лечения. В группе плацебо опухоль не уменьшилась ни в одном наблюдении.

- Каковы перспективы развития методов лечения пациентов с АМЛ?

- Есть такое мнение, что роль хирурга в онкологии сведется к необходимости проводить биопсию, а все остальное будут делать таргетные препараты. Я думаю, что такая оценка роли противоопухолевых препаратов сильно преувеличена. По крайней мере на нашем веку ведущую роль в лечении спорадических АМЛ будет играть именно хирургическое мастерство, совершенствование техники выполнения операции, совершенствование и распространение менее инвазивных способов резекции и т. д.

Отсутствие данных, свидетельствующих о мутациях генов ТС при спорадических опухолях, пока что не позволяет рассчитывать на эффект таргетной терапии, направленной на блок передачи TSC-зависимого сигнала у данной категории больных. Думаю, что дальнейшие генетические исследования внесут ясность или позволят выявить другие перспективные молекулярные мишени для лекарственного лечения спорадических АМЛ.

Беседу записала Алла Солодова,
специальный корреспондент газеты
«Урология сегодня», корреспондент
журнала «Детали мира»

0
Ваша оценка: Нет