You may login with either your assigned username or your e-mail address.
The password field is case sensitive.
Регистрация

Новые лекарственные препараты в терапии рака предстательной железы, резистентного к кастрации

Александр Константинович Носов
К.м.н., зав. хирургическим онкоурологическим отделением НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, ст. науч. сотр.

nakuro@yandex.ru

Влечении больных метастатическим раком предстательной железы (РПЖ) основное место занимает гормонотерапия, с помощью которой удается достичь лечебного эффекта у 80% пациентов. Однако у всех этих больных рано или поздно наступает прогрессирование, но уже в форме гормонорезистентного РПЖ (ГРРПЖ). В настоящее время эффективность схем химиотерапии ГРРПЖ остается низкой.

До недавнего времени ни один из методов лечения не увеличивал продолжительность жизни больных ГРРПЖ. Повторное назначение антиандрогенов, эстрогенов, химиотерапия на основе митоксантрона, местная или системная лучевая терапия давали лишь симптоматический эффект и применялись в качестве паллиативной помощи. Ситуация изменилась в 2005 г., когда были опубликованы результаты двух рандомизированных исследований, SWOG 9916 и TAX 327, в которых впервые было продемонстрировано улучшение показателей общей выживаемости у больных, подвергающихся химиотерапии по поводу ГРРПЖ. Уже в мае 2005 г. терапия доцетакселом была одобрена FDA для применения при метастатическом ГРРПЖ.

Изменились и наши представления о механизмах формирования гормонорезистентности. Это, в свою очередь, способствовало появлению новых групп препаратов, направленных на борьбу с опухолью, устойчивой к гормональному лечению.

Ингибиторы синтеза андрогенов и антагонисты андрогенных рецепторов

Одним из вариантов лечения больных ГРРПЖ может служить 2-я линия гормонотерапии (ГТ), так как в некоторых случаях ГТ оказывает положительный эффект при прогрессировании заболевания после кастрации. В нескольких исследованиях было показано наличие амплификации и повышенной экспрессии андрогенных рецепторов (АР) в ткани простаты у больных РПЖ, резистентных к кастрации. Результаты экспериментов in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что повышенный уровень экспрессии АР приводит к трансформации клеток РПЖ из гормоночувствительных в гормонорефрактерные. Высокие уровни АР ассоциируются с изменением эффекта бикалутамида с антагониста АР на агонист АР, а ингибирование АР в моделях ГРРПЖ индуцирует регрессию опухоли. В связи с этим большой интерес представляет разработка ингибиторов выработки экстрагонадных андрогенов и антагонистов АР. К препаратам этой группы относятся абиратерона ацетат и MDV3100. Результаты исследований подтверждают предположение о том, что РПЖ, резистентный к кастрации, остается чувствительным к воздействию на АР и синтез андрогенов.

Абиратерона ацетат блокирует образование тестостерона путем ингибирования CYP17A1 - фермента, также известного как 17 α-гидроксилаза/17,20-лиаза. Этот фермент участвует в образовании DHEA и андростендиона, которые, в свою очередь, могут превращаться в тестостерон.

В исследование III фазы по оценке эффектив­ности абиратерона у пациентов, резистентных кдоцетакселу, было включено 1195 больных метастатическим ГРРПЖ. Пациенты были рандомизированы на 2 группы. В 1-й группе больные получали абиратерон в дозе 1000 мг/сут в комбинации с преднизоном 5 мг 2 раза/сут. Пациенты 2-й группы получали комбинацию плацебо + преднизон. Согласно предвари­тельным результатам, в группе терапии абиратероном удалось добиться снижения риска смерти на 35% (HR 0,65; 95% CI 0,54-0,77; р < 0,0001), а медиана выживаемости выросла на 36%. Медиана выживаемости в группе терапии абиратероном составила 14,8 мес, а в группе плацебо - 10,9 мес.

Медиана общей выживаемости - 15,8 мес в группе пациентов, получавших абиратерона ацетат с преднизоном, против 11,2 мес - в группе, получавшей плацебо с преднизоном (р < 0,001). Разница составила 4,6мес.

Также было выявлено увеличение показателя времени до прогрессирования в группе терапии абиратероном (10,2 мес) по сравнению с группой плацебо (6,6 мес). Частота объективных ответов, оцениваемых по критериям RECIST, составила 14% в группе абиратерона и 2,8% в группе плацебо. Нежелательные явления III/IV степени были отмечены в 55 % случаев у пациентов, получавших абиратерон, и в 58% случаев у пациентов, принимавших плацебо.

Абиратерона ацетат в апреле 2011 г. бьл одобрен FDA для применения у больных метастатическим ГРРПЖ, получавших ранее доцетаксел, осенью 2011 г. – в странах Евросоюза, в апреле 2012 г. – в Российской Федерации.

Согласно данным, опубликованным в Клинических рекомендациях Европейской ассоциации урологов, промежуточные результаты исследований позволяют отнести абиратерон к группе препаратов, с которыми связывают будущие успехи терапии больных ГРРПЖ (EAU Guidelines, 2011).

MDV3100 является новым антагонистом АР. Он имеет в 5 раз большее сродство к АР, чем бикалутамид. Он нарушает процесс транслокации АР в ядро и препятствует связыванию АР с ДНК и с белками-коактиваторами. Исследование препарата в настоящее время активно продолжается. Согласно первоначальным результатам, на 12-й неделе лечения отмечено снижение уровня простатического специфического антигена (ПСА) на > 50% у 49 % пациентов по сравнению с уровнем ПСА до начала терапии. У 38% больных с измеряемыми очагами заболевания был отмечен частичный регресс.

Эстрогены

В последнее время в литературе публикуются данные об участии эстрогенов и рецепторов эстрогенов в процессе опухолевой прогрессии и развития РПЖ. За рубежом наибольшее распространение получил препарат диэтил- стильбестрол (DES) - синтетический нестероидный эстроген, который является эффективным препаратом при лечении гормоночувствительного РПЖ. Однако применение его ограничено в связи с высоким риском развития тромбоэмболий. Согласно последним исследованиям положи­тельный эффект от применения DES в виде снижения уровня ПСА достигается в 24-80% случаев, а общая 2-летняя выживаемость составляет 65%. Эстрогеном, применяемым в России, является синестрол.

Ингибиторы неоангиогенеза

Необходимым фактором роста и метастазирования клетки служит обеспечение ее кислородом и питательными веществами, что возможно благодаря неоангиогенезу. Одним из медиаторов неоангиогенеза является сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF). Отмечено, что у пациентов с метастатическим ГРРПЖ повышенный уровень VEGF в плазме крови связан с плохим прогнозом и прогрессией заболевания. К настоящему времени известно несколько лекарственных препаратов - ингибиторов VEGF. Все они находятся на стадии клинических испытаний.

Одним из таких препаратов является бевацизумаб - человеческое моноклональное антитело, которое блокирует VEGF-А, что приводит к нарушению передачи сигнала рецептором эндотелиального фактора роста и нарушению ангиогенеза. Основными осложнениями терапии являются гипертензия, тромбоэмболия, кровотечение, протеинурия. В клиническом исследовании II фазы, проводимом Группой по изучению рака и лейкемии (CALGB), изучается эффективность комбинации бевацизумаб + доцетаксел + эстрамустин у больных метастатическим ГРРПЖ. Согласно предварительным результатам снижение уровня ПСА отмечено у 81 % пациентов, среднее время до прогрессирования составило 9 мес, а медиана выживаемости - 21 мес.

Другим препаратом, воздействующим на VEGF, является афлиберцепт (VEGF-Trap). Он представляет собой белок, состоящий из частей рецепторов VEGFR-1 и VEGFR-2, соединенных с Fc-фрагментом человеческого IgGl. Афлиберцепт взаимодействует с VEGF, действуя в качестве ловушки, и предупреждает его связывание с рецепторами на поверхности клеток.

Вакцины в терапии ГРРПЖ

Другим современным направлением в терапии злокачественных опухолей является иммунотерапия, направленная на реализацию противоопухолевого ответа путем иммунизации организма пациента опухолеспецифичными антигенами.

Вакцина Sipuleucel-T, созданная на основе дендритных клеток, призвана стимулировать Т-клеточный иммунитет против кислой простатической фосфатазы. В исследовании III фазы (IMPACT), включавшем 500 больных, медиана продолжительности жизни больных в группе вакцинотерапии была на 4,1 мес больше по сравнению с контрольной группой и составила 25,8 и 21,7 мес соответственно. Трехлетняя выживаемость оказалась выше в группе вакцинотерапии и составила 34% по сравнению с 11 % в контрольной группе. Полученные данные подтверждают гипотезу о возможной стимуляции иммунной системы с целью получения противоопухолевого ответа.

Другим подходом в иммунотерапии онкологических заболеваний является блокирование CTLA-4 (цитотоксический ассоциированный с Т-лимфоцитами антиген-4), что может способствовать активации и пролиферации опухолеспецифичных Т-клеток, стимулируя при этом также и аутоиммунные реакции в качестве побочного эффекта.

Ипилимумаб - человеческое моноклональное антитело, блокирующее активность CTLA-4. Опубликованы результаты исследования 1 фазы по оценке эффективности применения ипилимумаба в комбинации с лучевой терапией у больных метастатическим ГРРПЖ. У 21 % больных было отмечено снижение уровня ПСА > 50% по сравнению с исходным уровнем. У 1 пациента с измеряемым очагом заболевания был зафиксирован полный ответ. В настоящий момент данное исследование продолжается.

Ген Вс1-2 - новая мишень терапии ГРРПЖ

Устойчивость к апоптозу является одним из механизмов прогрессии РПЖ и резистент­ности к терапии. Ген Вс1-2 способствует опухолевой прогрессии, ингибируя апоптоз и тем самым повышая выживаемость опухолевых клеток. Экспрессия Вс1-2 обнаружена в образцах ткани андроген-чувствительного и андроген-резистентного РПЖ. В ходе исследований было показано, что повышенная экспрессия Вс1-2 ассоциируется с развитием андрогенной независимости и устойчивости к терапии.

G3139 (облимерсен) - препарат, блокирующий выработку белка Вс1-2. В настоящее время проводится рандомизированное клиническое исследование II фазы по изучению эффективности применения доцетаксела в сравнении с комбинацией доцетаксел + облимерсен у больных ГРРПЖ. Согласно предварительным результатам комбинация препаратов показала небольшую эффективность на фоне высокой токсичности. Одним из возможных объяснений полученных результатов может являться тот факт, что семейство Вс1-2 включает несколько видов родственных белков. Воздействие на одного из членов данного семейства может быть недостаточным.
С этой точки зрения более перспективным представляется АТ-101 - ингибитор антиапоптозных белков семейства Вс1-2, получаемый при переработке семян хлопка.
В настоящее время проводится клиническое исследование II фазы по оценке эффективности применения комбинации АТ-101 + доцетаксел + преднизон в сравнении с комбинацией доцетаксел + преднизон у больных ГРРПЖ.

Блокаторы белков теплового шока

Потенциальной мишенью для терапии больных РПЖ могут быть белки теплового шока - шапербны - класс белков, главной функцией которых является восстановление правильной третичной структуры поврежденных белков, а также образование и диссоциация белковых комплексов. Многие шапероны являются белками теплового шока, т. е. белками, экспрессия которых начинается в ответ на рост температуры или другие клеточные стрессы.

Одним из шаперонов, представляющих интерес, является кластерин. Его функции связаны с расщеплением клеточного «мусора» и регуляцией апоптоза. В доклинических моделях РПЖ отмечена связь кластерина с развитием андроген-независимой формы рака простаты.

Препаратом, способным снижать экспрессию кластеринов, является OGX-Oll (custirsen). В настоящее время проводится клиническое исследование по сравнению эффективности применения доцетаксела и комбинации доцетаксел + OGX-Ol 1 у больных метастатическим ГРРПЖ. Согласно предварительным результатам медиана общей выживаемости составила 16,9 мес в группе монотерапии доцетакселом и 27,5 мес в группе доцетаксел + OGX-Ol1.

Терапия костных метастазов

Важным направлением терапии РПЖ является противодействие метастазированию и купирование симптоматики, обусловленной метастатическим поражением скелета. Бисфосфонаты, ингибирующие костную резорбцию путем подавления активности остеокластов, являются общепринятым стандартом в лечении костных метастазов РПЖ. Однако в настоящее время разрабатываются новые группы препаратов, целью которых являются опухолевые очага костной деструкции.

Исследуются и показывают многообещающие результаты в терапии костных метастазов РПЖ следующие препараты: деносумаб, атразентан, ZD4054, дазатиниб и саракатиниб.

В последние годы создано большое число новых классов лекарственных препаратов, действующих селективно на то или иное звено патогенеза опухоли. Анализ вышеизложенного материала позволяет надеяться, что дальнейшее изучение путей и механизмов трансдукции, поиск новых молекулярно­генетических маркеров, характеризующих механизм развития опухоли, откроют новые возможности для применения таргетной терапии в лечении ГРРПЖ.

Статья написана
в соавторстве с С.Б. Петровым
и Н.А. Воробьевым

0
Ваша оценка: Нет